Общая характеристика атропиноподобных препаратов

К атропиноподобным препаратам (АП) относятся алкалоиды растений семейства пасленовых, а также их листья: атропин, скополамин, гомотропина гидрохлорид, листья дурмана и белены и платифиллин.

антигистаминные препараты, анестетики типа кетамина и другие соединения [Крылов С.С. и соавт., 1999].

Лечебное действие и интоксикация этими веществами обладают общими свойствами - они имеют характерные признаки, связанные с их атропиноподобным действием на холинергические механизмы функционирования органов и систем. Это позволило за счет схожести фармакологических и токсикологических эффектов (токсикокинетики и токсикодинамики) объединить их в единую группу средств (лекарственных и отравляющих веществ - психотомиметиков) - группу АП [Крылов С.С. и соавт., 1999]. На наш взгляд, дабы чрезмерно не расширять число веществ, которые могут быть признаны атропиноподобными, к АП следует относить только вещества, влияющие на м-холинорецепторьг.

Холинолитики (холиблокаторы) - это вещества, блокирующие действие ацетилхолина (антагонисты медиатора) на м- или н- холинорецепторы или на оба типа рецепторов одновременно. Предупреждают и устраняют эффекты возбуждения холинергической иннервации.

Препараты этой большой и разнообразной группы имеют очень важное значение для медицинской практики. Значительный вклад в их разработку внесли академики АМН СССР С.В. Аничков, М.Д. Машковский, С.Н. Голиков.

Холинолитики избирательно блокируют холинорецепторы в центральной нервной системе (ЦНС) и в соматических тканях, выступая в качестве конкурентных антагонистов ацетилхолина и холиномиметиков.

Физико-химическое сродство большинства холинолитиков к холинорецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем у медиатора,

поэтому антагонизм между ними обычно имеет односторонний характер.

С практической точки зрения холиноблокаторы подразделяются на м-холинолитики и м-н-холинолитики с преимущественным действием в области эфферентных окончаний вегетативных волокон - атропиноподобные средства; м-холинолитики с преимущественно центральным действием -центральные холинолитики; н- холинолитики с избирательным действием на ганглии вегетативной иннервации - ганглиолитики, ганглиоблокирующие средства; н- холинолитики с избирательным действием в области окончаний соматических двигательных нервов - миорелаксанты, курареподобные средства [Виноградов В.М. и соавт., 1985].

Мускариновый холинорецептор, выделенный из мозга млекопитающих, представляет собой сложный белок с молекулярной массой 75-89 кД. Белковая часть м-холинорецептора явялется мономером с молекулярной массой в пределах 50-66 кД, которая связана с углеводами, причем содержание последних в общей макромолекуле рецептора достигает 20%. В настоящее время с помощью генетической технологии установлен аминокислотный состав белков четырех подтипов (mj-m₄) мускариновых рецепторов, определены места гликозирования этих пептидов, выяснен характер “упаковки” макромолекулы в составе клеточной мембраны, определены вероятные участки, с которыми связываются G-белки, и вероятная локализация анионного участка активного центра рецептора. Однако идентифицировать активный (или узнающий) центр м-холинорецептора пока не удалось, несмотря на широкий размах таких изысканий [Долго-Сабуров В.Б., Шорохов Ю.А., 1989; Крылов С.С.

Препараты этой группы в основном блокируют передачу импульсов с окончаний постганглионарных парасимпатических волокон на клетки исполнительных органов (проводящая система сердца, железы, гладкомышечные волокна полых органов, структуры

глаза и пр.). Тем самым они устраняют избыточные или уравновешивающие влияния парасимпатической иннервации, и начинают функционально преобладать симпатические влияния. Для многих органов они носят мобилизующий, возбуждающий характер, благодаря чему на фоне парасимпатического блока выявляются эффекты стимуляции, которые прямым образом не связаны с действием м-холинолитиков. Эти эффекты тем ярче, чем выше тонус сдерживающих вагусных влияний. И наоборот, выключение парасимпатической иннервации, несущей возбуждающую функцию (секреция желез, моторика полых органов и т.п.), приводит к функциональному покою органа.

Атропиноподобные средства играют очень важную роль в медицинской практике, так как при многих патологических состояниях тонус парасимпатической иннервации избыточно повышен. Эти средства были заимствованы из народной медицины очень давно, и нативные препараты из алкалоидсодержащих растений используются до сих пор (красавка, скополия, белена, дурман и др.).

В начале прошлого века из них были выделены действующие начала -алкалоиды гиосциамин, атропин, скополамин, сейчас применяемые в основном в виде чистых соединений.

В дальнейшем группа м-холинолитиков пополнилась многочисленными синтетическими веществами, причем у части из них м-холинолитические свойства полезно сочетаются с менее выраженным блокирующим действием на н-холинорецепторы в нейронах вегетативных ганглиев, благодаря чему одновременно достигается сильный блок («в двух точках») парасимпатической иннервации и умеренный (в ганглиях) - симпатической. При некоторых патологических состояниях, например при спазмах полых органов, такое сочетание является выгодным [Виноградов В.М. и соавт., 1985].

Способность препаратов преодолевать гематоэнцефалический барьер различна: м- и м-н-холинолитики - четвертичные амины - практически лишены такого действия, тогда как наиболее широко применяемые атропин и скополамин (третичные амины) им обладают.

Центральное действие холинолитиков рассматриваемой группы в основном следует оценивать как побочное. Оно сравнительно невелико при использовании препаратов в средних терапевтических дозах и резко выражено при передозировке (психомоторное возбуждение, галлюциноз и т. п.). Именно на основе их центрального действия создан в США сильный галлюциноген «BZ» — боевое

отравляющее вещество.

Терапевтическое использование центрального действия м- холинолитиков группы атропина (лечение паркинсонизма, предупреждение морской и воздушной болезни, избыточных вестибулярных реакций при болезни Меньера, после операций на органе слуха и т. п.) сейчас ограничено. Причиной этого является не отсутствие терапевтического эффекта, а большое число побочных явлений, обусловленных действием препаратов на соматические органы (тахикардия, сухость во рту, нарушение аккомодации и др.). Тем не менее, однократное назначение скополамина или аэрона с целью профилактики кинетозов оправдано. Для лечения же паркинсонизма специально разработана группа «центральных холинолитиков», которые в малых дозах проявляют также психоседативное действие.

В последние годы в психиатрической практике с успехом начинают специально использовать психотропные свойства атропиноподобных веществ (атропиновый, скополаминовый «шок») при лечении шизофрении [Аничков С.В., 1982; Крылов С.С. и соавт., 1999]. В психиатрии атропин в дозе 80 мг (однократно), вызывающей коматозное состояние, используют для лечения шизофрении. Большая доза атропина, введенного однократно, исключает возникновение делирия и галлюцинаций.

Атропин и сегодня остается одним из основных антидотов в лечении острых отравлений антихолинэстеразными агентами. В этом случае его собственное психотропное действие оказывается стертым, и антагонизм с ядами проявляется как на центральном уровне (подавление тремора, судорог), так и на периферическом. Однако решающее значение имеет все же купирование атропином бронхоспазма, брадикардии и блоков проведения в сердце, секреции желез, спазма полых органов.

Синтетический холиноб локатор 3-хинуклидилбензилат (BZ) является боевым отравляющим веществом (БОВ) и подлежит уничтожению в странах, подписавших конвенцию о запрещении разработки, производстве, накоплении и применении химического

оружия и его уничтожения. Не исключено использование данного психотропного БОВ (психотомиметика) рядом слаборазвитых стран в качестве химического оружия. Возможно применение BZ для террористических целей. М-холиноблокаторы используются как антидотные средства при интоксикации фосфорорганическими соединениями (необратимыми ингибиторами холинэстеразы) и прямыми м-холиномиметиками. М-холиноблокаторы

(атропиноподобные препаратов) могут использоваться в качестве наркотических средств [Крылов С.С. и соавт., 1999].

5.2.