Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена)

1-го типа (-1) — мультисистемная эктодермальная дисплазия с аутосомно-доминантным типом наследования и высоким уровнем мутаций.

Эпидемиология и генетические исследования. Нейрофиброматоз-] встречается в популяции с частотой I : 3000 — 4000 у новорожденных [Riccardi V.M., Lewis R.A., 1988].

ный ■: : . .А 'А'і

паны еп) клеточная экспрессии и

[De Clue J.E. et al., 1991; СОм. mann D.H. et al., 1992].

Ген нейрофиброматоза-] перекрывает область геномной ДНК в 350 kb (kb — килобаза, равная 1 тыс. пар нуклеотидов) и является одним из самых крупных генов, кодирующих заболевания человека. Ген содержит 59 ЭКЗОнов, которые после транскрипции формируют мессенджер РНК в 13 kb. В образовании нейрофибромина участвуют 8454 нуклеотида. Собранный из 2818 аминокислот нейрофибромин, по-видимому, является цитоплазматическим белком. Хотя ген нейрофиброматоза-1 экспрессируется повсеместно, он может иметь специализированную функцию в клетках нервного гребня. Предполагают, что он связан с формированием цитоскелета.

В некоторой степени курьезно, что три малых гена (OMgp, EV12A, EVJ2B), которые читаются в противоположном направлении от конца большого гена нейрофиброматоза-1, расположены

внутри одного его интрона (некодирующей области). Этот небольшой «ген в гене» достаточно интересен, поскольку известны значение OMgp (от «олигодендроцит, миелин, гликопротеин») в межклеточных коммуникациях в центральной нервной системе и роль EV12A, EV12B в развитии мышиной лейкемии [Gutmann D.H.

Область GAP в гене нейрофиброматоза-1. Полагают, что главной активной порцией белка нейрофиброматоза-1 является область GAP [гуанозинтри- фосфат (ГТФ)-активирующий белок], названная так за ее поразительную последовательность, гомологичную каталитическому домену GAP млекопитающих, и эквивалентные дрожжевые белки IRA1 и IRA2. GAP кодирует GAP-подобные белки, которые могут действовать как регуляторы роста, взаимодействующие с онкогеном ras (вирусом саркомы крыс). Сам по себе GAP — важный для клеточного цикла регуляторный белок, взаимодействующий с клеточным онкогенным ras и катализирующий конверсию активной ГТФ-связанной формы ras в неактивную. Однако, если ген ras мутирует, белок ras теряет способность связываться с ГТФ и может продолжать активировать клетку, утрачивая важный механизм контроля. Действительно ли ras контролирует GAP или все происходит наоборот, пока неизвестно [Xu G. et al., 1990; Downward J., 1992].

Эмбриональные мутации в гене NF1. Следующим шагом после клонирования гена заболевания является определение типов и консистенции мутаций, ответственных за развитие болезни, и существования фенотипически-генотипических корреляций. В настоящее время идентифицировано несколько типов зародышевых линий мутаций у больных с нейрофиброматозом-1: мегаделе ции, которые могут приводить к развитию нейрофиброматоза, сочетающегося с другими нарушениями (например, с олигофренией или фенотипом Ноунана), микроделе ции, точечные мутации, вставки или транс локации [Upadhyaya М. et al., 1990; Stark М. et al., 1991]. Хотя и были обнаружены случайные совпадающие мутации в гене нейрофиброматоза-1 у больных из разных семей, подобное явление нельзя считать особенностью данного заболевания. Отсутствие «горячих» мутационных точек (отрезки хромосом с более высокой концентрацией мутаций, чем на остальных участках) является особенностью опухолевых сулрессорных генов.

Механизм формирования опухоли при нейрофиброматозе-1. Рост и ди ффере н - цирование клеток организма контролируется двумя типами генов, подобно тому как управление автомобилем осуществляется с помощью педалей акселератора и тормоза. Гены, обеспечивающие рост и дифференцировку, называют протонкогенами или онкогенами, а комплементарные им гены, ингибирующие эти процессы, — опухолевыми (илиростовыми) супрессорными генами. Ряд клеточных онкогенов известен. К ним относятся гены ras, tnyc, src,fos и erb, обладающие способностью постоянно активироваться и обеспечивать неконтролируемую клеточную пролиферацию. Следовательно, можно представить, в слегка упрощенном виде, что возникновение опухолей опосредуется двумя сочетающимися процессами: инактивирующими мутациями опухолевых супрессорных генов (например, в случае ретинобластомы) или активирующими мутациями клеточных онкогенов |Gallie В. et al., 1992]. Наилучшим доказательством того, что ген NF1 действует как опухолевый супрессорный ген, было бы обнаружение второй мутации или делеции в другой «нормальной» копии гена NF1 в клетках опухолей, а также наследственной мутации в гене NF1. Если же он действует как клеточный онкоген, то никакой мутации не может быть обнаружено. При первом варианте развитие опухолей было бы рецессивным явлением, при втором — доминантным.

Парадигм ретинобластомы является подходящей моделью механизма онкогенеза в его наиболее простой форме. Для развития опухоли требуется мутация в гене ретинобластомы (Rb), следующая за соматической мутацией в ретинальной клетке в локусе ретинобластомы, или две отдельные соматические мутации в двух аллелях гена Ш> в такой же клетке [Knudson A.G.J., 1971]. При сравнении конституционной ДНК с опухолевой ДНК у одного индивидуума может быть обнаружена потеря аллеля.

Рис. 11.1. Пятна цвета «кофе с молоком» на коже іела гшіиснгкм с нсирофибро-

матозом 1-го типа.

низании генома всех индивидуумов, которые приводят к различиям в длине выделенных материнских и отцовских

копий любой хромосомы после рест- риктазного расщепления, разделения гель-электрофорезом и блоггинга по Саузерну. Потеря одной из структур в опухолевой ДНК может быть идентифицирована при сравнении ее с конституционной ДНК в лейкоцитах. Данное явление называется потерей гетерозиготносте. Для более точного определения маленьких генетических мутаций или перестроек необходимо проводить секвенированис ДНК [Ми- sarella М. А., 1992].

ЕСЛИ опухоли, развивающиеся при нейрофиброматозе-1, ведут себя подобно ретиі іобластоме, то в опухолевой ДНК по сравнению с конституционной ДНК лейкоцитов могла бы быть обнаружена потеря всего или части аллеля 17-й хромосомы, соответствующего гену NFI. Данная гипотеза послужила поводом для проведения анализа ДНК доброкачественных опухолей у больных с нейрофиброматозом-1, в ходе которого не удалось выявить никаких макроскопических делеций в плексиформных нейрофибромах, глиомах зрительного нерва или нейрофибромах ствола мозга. Между тем при исследовании 22 нейрофибросарком у пациентов с нейрофибромато- 30M-1 обнаружили потерю маркера 17р (короткое плечо 17-й хромосомы, где расположен генр53) или маркеров 17р и 17q (длинное плечо), включая интервал NFI в пяти и шести случаях соответственно. Таким образом, у 50 % пациентов с нейро фибросаркомами была выявлена потеря 17р, содержащего ген р53, что, возможно, является критическим звеном в генезе этих опухолей [Skuse G.R. et al., 1989; Menon A.G. et al.j 1990]. Белок p53 — регулятор клеточного цикла, действующий в G|- фазе репликации, вероятно, на уровне транскрипции или инициации репликации генов, имеющих значение для регуляции клеточного цикла [Levine A.J.

Системные проявления. Наиболее часто наблюдаемые проявления нейрофибро матоза-1 — поражения кожи, представляющие собой различные типы нарушении сс пигментшіии. и нейрофибромы. Пятна на коже цвета «кофе с молоком» — плоские участки гиперпигментации диаметром от I — 2 мм до і д см — появляются вскоре после рождения у 99 % пациентов с нейрофиброматозом-1 (рис. 11.1). Несколько реже наблюдается гиперпигментация в виде веснушек или невусов, а также пигментные пятна, располагающиеся поверх проминирующих нейрофибром. Количество пигментных изменений кожи при нейрофиброматозе-1 значительно варьирует: от 2—3 мелких пятнышек до нескольких сотен участков пигментации различного диаметра. Как правило, с возрастом количество и площадь зон гипер- пнпмснтаішн увеличиваются |Riccur-

, 1983J.

Нейрофиброма — опухоль, связанная с оболочками нерва и представляющая собой комбинацию клеточных элементов, имеющихся в нормальной коже, таких как фибробласты, меланоциты, нервные, шванновы и тучные клетки. Нейрофибромы могут увеличиваться в пубертатном периоде или во время беременности [Riccardi V.M., 1983].

Лабораторных тестов для диагностики нейрофиброматоза нет, и диагноз устанавливают на основании имеющихся характсрных симптомов. Диагностические критерии нейрофиброматоза-1 можно представить в следующем виде (Lewis R.A., Riccardi V.M., 1989].

Диагностические критерии нейрофиброматоза 1-го типа

Диагноз нейрофиброматоза 1-го типа устанавливают, если у обследуемого выявляют 2 симптома и более из представленных ниже.

Рис. 11.2. КТ глазниц (аксиальный срез) ребенка с нейрофиброматозом 1-го типа к плексиформной нейрофибромой века. Объемное образование мягких тканей (плексиформная нейрофиброма) в правой надбровной области.

• наличие родственника первой степени родства (родители, сибсы, потомки) с нейрофиброматозом-1.

Офтальмологические проявления. Наиболее часто выявляемые офтальмологические признаки нейрофиброматоза- I — плексиформная нейрофиброма век, меланоцитарные гамартомы радужки, глиома зрительного нерва, астроцитарная гамартома сетчатки, утолщение и проминенция роговичных нервов, конъюнктивальная нейрофиброма, пульсирующий экзофтальм, спиралевидные мальформации венул сетчатки и ее ишемические поражения, пятна цвета «кофе с молоком» на глазном дне, буфтальм, развитие которого связано с хороидальной гамартомой или аномалиями трабекулярной сети [Мосин И.М., 1998; Рубцова И.В. и др., 1998; Wolter J.R., 1966; Kennedy R.E., 1982; Kurosava A. et al., L982; Huson S. et al., 1987; Ragge N.K. et al., 1993; Moadel K. et al., 1994; Richard J.M., 1995|.

Плексиформная нейрофиброма век (рис. 11.2) обычно развивается в возрасте от 2 до 5 лет, вызывая S-образный птоз и отек верхнего века. Нейрофиброма века отмечается у 5— 16 % па-

Рис. 11.3. Меланоцитарные гамартомы радужки (узлы Лиша) правого глаза у больной с нейрофиброматозом 1-го типа в возрасте 3 лет.

циентов с Нѵ'І-ірііфиПіЮѴ.ГГгѴяіМ-I Mill- son S. et al., 1987; Ragge N.K., 1993]. Иногда плексиформная нейрофиброма век сочетается с лицевой асимметрией или гем и гипертрофией. У 50 % пациентов с плексиформной нейрофибромой век развивается ипсилате- ральная глаукома [Mattox С, Walton D.S., 1993; Richard J.M., 1995].

Меланоцитарные гамартомы радужки (чаще обозначаются эпонимом «узлы Лиша») — один из наиболее специфических симптомов нейрофибро- матоза-1 [Perry H.D. et al., 1982]. Узлы Лиша представляют собой возвышающиеся над поверхностью радужки образования (рис. 11.3). Количество и размеры их варьируют (от одиночных «крупиц соли», с трудом выявляемых при биомикроскопии, до множественных крупных узлов, достигающих 2 мм в диаметре). Цвет гамартом зависит от окраски радужки. У пациентов с голубой или зеленой радужкой узлы Лиша серо-коричневые с пушистыми краями. В тех случаях, когда радужка коричневого цвета, гамартомы кремовые, имеют куполообразную форму и четко определяемые края. Иногда узлы Лиша являются единственным проявлением заболевания [Ritter J.L. et al., 1985]. В момент рождения их определяют крайне редко, но уже в возрасте

2,5 года узлы выявляют у 33 % детей с нейрофиброматозом-1, в возрасте 5лет — у50%,ав 15 лет-у 75 % [Мосин И.М., 1998; Ragge N. К. et al., 1993]. В возрасте от 25 до 35 лет меланоцитарные гамартомы радужки обнаруживают у 96—100 % пациентов с нейрофиброматозом-1, причем у 93 % — в обоих глазах [Zehavi С. et al., 1986; Huson S. et al., 1987; Ragge N.K., 1993].

Глаукома развивается приблизительно у 25 % больных с нейрофиброматозом-1 вследствие аномалий трабекулярной сети, механических нарушений взаиморасположения структур угла передней камеры из-за компрессии новообразованиями цилиарного тела или хороидеи [WoJter J. R. et al., 1962; Richard J.M., 1995].

Частота развития глиомы зрительного нерва и/или хиазмы у пациентов с нейрофиброматозом-1 точно не установлена и варьирует, по данным литературы, от 2 до 50 % [Huson S. et al., 1987; Richard J.M., 1995]. В детском возрасте глиомы зрительного нерва составляют 2—5 % от общего числа новообразований головного мозга, причем у 33—70 % пациентов с глиомой зрительного нерва выявляют нейрофибро- матоз-1 [Lewis RA. et al., 1984; Richard J.M., 1995]. Развитие двусторонних глиом отмечено только у больных с нейрофиброматозом-1. При нейро- фиброматозе-1 глиома зрительного нерва чаще развивается в дошкольном возрасте, тогда как идиопатические глиомы зрительного нерва манифестируют обычно в среднем в 12 лет [Stern J. et al., 1980; Lewis R.A. et al., 1984]. Первыми функциональными и клиническими симптомами глиомы зрительного нерва являются постепенное снижение остроты зрения, нарушения в поле зрения, отек диска зрительного нерва. По мере прогрессирования заболевания развиваются птоз верхнего века, экзофтальм и атрофия зрительного нерва [Мосин И.М.,

2001] .

Хиазмальные глиомы прогностически менее благоприятны и образуются у пациентов с нейрофиброматозом-1

чаще, чем глиомы зрительного нерва. В этом случае при офтальмоскопии нередко выявляют атрофию зрительного нерва [Rush J A. et al., 1982].

Известны случаи спонтанной полной либо частичной регрессии глиомы зрительного нерва и/или хиазмы у пациентов с нейрофиброматозом-1, подтвержденные результатами МРТ и патогистологических исследований. Механизмы, ответственные за исчезновение опухолей, точно не установлены. Возможными причинами регрессии опухоли могут быть эндокринные нарушения, приводящие к уменьшению наполнения сосудов глиомы или резорбции мукосубстанций, секретируе- мых глиомой, а также некроз клеток опухоли в ответ на повышение иммунной активности или запрограммированная гибель (апоптоз) клеток (Рубцова И.В, 1998, Bont A., Richardson E.P.J., 1982, Leisti Е. L. etal., 1996].

Частыми осложнениями нейрофиб- роматоза являются сосудистые нарушения [спиралевидные мальформации венул второго или третьего порядка (рис. 11.4, а), завершающиеся формированием микроклубочков, стеноз мелких сосудов, признаки капиллярной ишемии и формирование компенсаторной коллатеральной циркуляции] в различных органах, в том числе в глазах Предполагают, что на фоне дисплазии гладкомышечных клеток, образующих сосудистую стенку, прогрессирующий рост шванновых клеток приводит к постепенному сужению просвета сосуда, в итоге завершаясь его полной окклюзией. В дальнейшем развиваются периваскулярная пролиферация и фиброз, прогрессирующий рост глиальных клеток. Наиболее характерными проявлениями ишемических нарушений в глазу при нейро- фиброматозе-1 являются неперфузи- руемые области на периферии сетчатки, формирование веновенозных и артериовенозных шунтов и преретинальных фиброглиальных мембран на границе аваскулярных зон (рис. 11.4, б, в), атрофия зрительного нерва [Мосин И.М., 1998; Moadel К. eta]., 1994].

Спиралевидные (штопорообразные) мальформации ретинальных венул второго или третьего порядка выявляются при офтальмоскопии приблизительно у 38 % больных с нейрофибро- матозом-1. Эти микрососудистые аномалии могут проявляться в виде «усеченных» форм, при которых поражается лишь одна венула. Чаще данные аномалии характеризует вовлечение нескольких венул. Обычно они локализуются в височной половине сетчатки на расстоянии 1—2 РД от диска зрительного нерва. Венулы причудливо изгибаются, приобретая штопорообразный ход, а затем постепенно теряются из вида или заканчиваются микроклубочком (см. рис. ІІ.4, а). Нередко в этих зонах образуются веновенозные анастомозы. Данные изменения лучше визуализируются при флюоресцентной ангиографии [Мосин И.М., 1998; Muci-Mendosa R. et al.,

2002] .

В нескольких сообщениях, авторы которых использовали сканирующий лазерный офтальмоскоп, описаны хороидальные изменения, выявляемые у 100 % больных с нейрофибромато- зом-І: яркие снстлые пятна, видимые в инфракрасном свете (780 нм), но отсутствующие при исследовании в режиме гелий-неонового излучения (633 нм). Учитывая высокую частоту хороидальных нарушений, авторы считают целесообразным использовать данный симптом в качестве одного из диагностических критериев нейрофиб- роматоза 1-го типа [Yasunari Т. et al., 2000; Mori F. et at., 2002].

Лечение. Опухоли, рост которых приводит к деформации окружающих тканей и функциональным нарушениям, подлежат хирургическому лечению. Узлы Лиша не представляют опасности, так как не способствуют развитию глаукомы. Выбор метода лечения глаукомы у больных с нейро- фиброматозом-1 зависит от причин ее развития.

Наибольшие противоречия связаны с тактикой лечения глиом хиазмы. Считают, что оптимальными являются консервативное лечение и лучевая терапия. Хирургическое лечение применяют у больных с опухолями больших размеров или опасной локализации, если их прогрессирование доказано с помощью КГ и MPT[NIHCDC, 1988].

Генетическое консультирование. Поскольку нейрофиброматоз-1 наследуется по аутосомно-домииантномутипу с пенетрантностью, близкой к 100 %, то вероятность рождения больного ребенка у пациента с нейрофибромато- зом-1 составляет 50 %. Экспрессивность заболевания значительно варьирует: около 25 % больных имеют поражения средней или тяжелой степени, а у остальных определяют лишь отдельные симптомы нейрофиброматоза-1, свидетельствующие о легкой форме болезни. Пренатальная диагностика заболевания с высокой точностью может быть осуществлена лишь в семьях пациентов с нейрофиброматозом-1, у членов которых идентифицированы мутации в локусе 17ql 12 хромосомы.