Глава9 АУТОИММУННЫЕ РЕАКЦИИ НА ТКАНЕВЫЕ АНТИГЕНЫ ГЛАЗА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ И ОСЛОЖНЕННОЙ БЛИЗОРУКОСТИ

В.

Многофакторность развития аномалий рефракции, в частности близорукости, не вызывает сомнений. Многочисленные исследования патогенеза и взаимодействия основных этиологических факторов миопии заставляют искать новые пути подхода к лечению этого сложного, неоднозначно протекающего заболевания.

Данные литературы, освещающие такое малоизученное звено патогенеза, как изменения состояния иммунитета или аутоиммунные реакции на тканевые антигены глаза, весьма немногочисленны и часто противоречивы. Тем не менее очевиден устойчивый интерес к этой проблеме. Накопленные за последние 20 лет сведения позволяют с уверенностью говорить о необходимо-

Л азу к

сти продолжения исследований в этом направлении.

В 1983 г. впервые было выдвинуто предположение об определенной роли изменений иммунного статуса в патогенезе миопии [Пучковская Н.А. и др., 1983]. Внимание офтальмологов не могли не привлекать данные, подтверждающие связь между слабостью системы соединительной ткани у лиц с близорукостью и ослаблением иммунной системы. Отмечено, что лишь у 10-12 % детей и подростков с миопией нет признаков вторичною иммунодефицита разной степени выраженности [Коваленко В.В., 1983; Смирнова Т.С., 1980; Лазук А.В., 1995; Смирнова И.Ю., 2001; Рабаданова М.Г., 2001]. Рад отечественных авторов об-

рати.™ внимание на роль иммунной недостаточности в течении близорукости [Бушуева Н.Н.. 1988, 1989; Пуч- ковская Н.А. и др., 1986, 1988]. При этом е основном отмечены нарушения общего иммунного статуса: уменьшение общего количества лимфоцитов при близорукости (больше при стационарной, чем при прогрессирующей), однако наиболее выражено подавление Т-клеточного звена иммунитета при прогрессирующей миопии [Пуч- КОВСКая НА. идр., 1988]. В более поздних исследованиях Л.Ф. Лазаренко и А.М. Гаджиева (1994) отметили развитие дисбаланса иммунорегуляторных механизмов в сторону как иммунодефицитного состояния, так и активации иммунных реакций.

Показано, что у детей с миопией часто встречается дисиммуноглобули- немия [Казанеп Л.И., Дюговская Л.А, 1988]; при этом описано 3 варианта: снижение содержания иммуноглобулинов (Ig) какого-либо одного класса, повышение содержания Ig одного или двух классов и снижение уровня Ig одного класса при повышении содержания Ig других классов. Два последние варианта встречаются чаще. Системное повышение уровня IgG, местное и системное повышение концентрации IgM, системное повышение содержания IgG при одновременном понижении уровня IgM [Бушуева Н.Н., 1988; Казанец Л.И., Дюговская Л.А., 1988] связаны с течением миопии и требуют уточнения состояния соматического статуса обследованных больных. Небезынтересны результаты, полученные разными авторами и касающиеся иммунного реагирования при осложненном и неосложненном течении миопии. По одним данным [Казанец Л.И., Дюговская Л.А., 1988; Семенова Г.С. и др., 1989], при осложненной близорукости наряду со значительным повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови отмечается достоверное нарастание их во влаге передней камеры глаза. Другие исследователи [Балашова Л.М. и др., 1995], напротив, утверждают, что отклонений в содержании ЦИК в сыворотке крови не обнаружено. При этом наиболее выраженные изменения были описаны ими в состоянии местного иммунного ответа у пациентов с периферическими витрео- хориоретинальными дистрофиями (ПВХРД), сопровождающимися дефектами сетчатки, а корреляции между видом, локализацией, количеством, величиной разрывов и иммунологическими показателями не отмечалось.

При осложненной миопии высокой степени выявлены снижение содержания Т- и В-лимфоцитов на фоне дис- иммуноглобули немии (повышение уровня IgG при одновременном понижении IgM), сенсибилизация лимфоцитов (индекс миграции лимфоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов) к антигенам увеального тракта (0,6 ± 0,2) и сетчатки (0,5 ± 0,1). Обращает на себя внимание и накопление ЦИК в периферической крови до 98 ± 5 %, что в совокупности свидетельствует о сенсибилизации организма пациентов с высокой осложненной миопией к тканям глаза [Стукалов СЕ.

Возможно, выраженность иммунного ответа в слезной жидкости и сыворотке крови определяется видом и чувствительностью используемого метода, чем и объясняются различия результатов в разных публикациях.

Значительное внимание уделено системе HLA [Зайкова М.В., Негода В.И., 1977; Пучкове кая НА. и др., 1986, 1988; Wang R.F. et al., 1986]. Показано, что при наследственной миопии наиболее часто (по сравнению со здоровыми) встречаются антигены комплекса гистосовместимости человека (HLA) АЗ, В7, В8, В12, причем

HLA B7 и В8 могут иметь прогностическое значение для выявления риска развития отслойки сетчатки. Установлено, что в группе лиц с миопией, часто и длительно болеющих воспалительными заболеваниями вирусной и бактериальной природы, в зависимости от фазы процесса имеются существенные нарушения в функциональном состоянии иммунной системы [Петров С.А., Суховей Ю.Г., 2001; Сахарова С.В. и др., 2001]. Так, выявлено снижение содержания CD 3, 8,71 и HLA DR при достоверном повышении содержания CD 3, 8, 4, 25, 34 и крупномолекулярных ЦИК. Наличие инфекционно-воспалительных процессов вне обострения при миопии сопровождается снижением маркеров CD 71 и HLA DR, отражающих дальнейшее продвижение лимфоцитов по клеточному циклу: процесс реализации сигнала к пролиферации лимфоцитов и степень перехода активационных сигналов в пролиферативные через ИЛ-2 и DR-рецепцию.

Как правило, вопросы, касающиеся развития аутоиммунных реакций, рассматриваются офтальмологами в аспекте воспалительных, посттравматических и некоторых других форм патологии органа зрения, например диабетической ретинопатии, но не аномалий рефракции. Тем не менее выявленные одесской школой офтальмологов нарушения в системе клеточного иммунитета, обнаруженные О.С.

Мы обследовали детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет с прогрессирующей близорукостью средней и высокой степени, в том числе осложненной различными формами ПВХРД [Лазук А.В., 1995]. Иммунологические исследования включали тесты гуморального иммунитета (иммуноферментный анализ — ИФА, реакция пас-

сивной : :'\К!; : ;:о: — РПГА).

В качестве тест-объектов использовали слезную жидкость и сыворотку крови. Так как S-антиген сетчатки (48 кД) является тканеспецифическим, т.е. обнаруживается лишь в сетчатке, а из экстраокулярных тканей — в эпифизе, мы изучили иммунный ответ на него, а также на коллаген — основной структурный белок склеры, так как ведущая роль склерального фактора в патогенезе прогрессирования близорукости признана абсолютным большинством исследователей [Аветисов Э.С., 1999; Curtin B.J., 1985]. Такой высокоспециализированный вид соединительной ткани, как склера, чутко реагирует на изменения гомеостаза, возникающие под воздействием разнообразных внутренних и внешних факторов. Так, высказано предположение, что гормональный дисбаланс, особенно в пубертатном периоде, характеризующийся относительным дефицитом секреции половых гормонов при избыточной секреции кортизола, может вызывать нарушения связи между волокнами и основным веществом [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981]. Метаболизм склеры в значительной мере определяется динамическим равновесием процессов биосинтеза и распада ее основного структурного белка — коллагена, преимущественно типа 1 [Keely F.W. et al., 1984; Malik N.S. et al., 1992; Marshall G.E. et al., 1993]. Помимо этого, определяли концентрацию фибронек- тина в сыворотке крови.

Анализ полученных данных показал, что при миопии в целом положительные реакции к исследованным тканевым антигенам обнаруживались у 14—78 % обследованных в зависимости от тканеспецифической направленности иммунного ответа, иммунологического теста и биологической пробы.

и/или сыворотке крови ассоциировалось в основном с ее осложненным течением. Однако неоднозначность проявления иммунопатологии обусловила интерес к углубленному изучению иммунного ответа на S-антиген (S-АГ) при разных формах ПВХРД. Анализ показал, что в целом у обследованных с каким-либо одним видом ПВХРД превалировало усиление системного гуморального иммунного ответа при умеренном (ретиношизис) или более выраженном (решетчатая дистрофия) системном накоплении S-AT. При этом обращало на себя внимание, что в сыворотке крови одновременное повышение частоты и уровня S-AT прослеживалось в основном по двум классам: IgG и IgA при ретиною изисе и IgA и IgM при решетчатой дистрофии; тенденция к накоплению третьего класса S-AT проявлялась повышением лишь одного показателя — частоты или уровня. В местном иммунном ответе наиболее существенные сдвиги отмечались по S-IgG как при ретино- шизисе, гак и особенно при решетчатой дистрофии. При сочетании этих форм дистрофий показатели местного антителообразования отличались не только накоплением S-IgG, но и значительным повышением частоты обнаружения высоких уровней S-IgA. Вместе с тем S-IgM практически не обнаруживались. Системный иммунный ответ смешанных форм ПВХРД характеризовался поликлональным накоплением S-AT всех трех классов, однако при наиболее тяжелых формах, включающих ретиношизис, решетчатую дистрофию и разрывы сетчатки, содержание S-AT классов G и М в сыворотке крови значительно снижалось при практическом отсутствии S-AT класса А, т.е. имел место поликлональный системный «дефицит» S-AT.

Подтверждением предположения о том, что накопление S-AT в слезной жидкости и/или сыворотке крови может быть расценено как иммунологический признак заинтересованности сетчатки и может предшествовать клиническим проявлениям патологии, явились данные, полученные Т.Е.

Результаты исследования антител к коллагену показали [Лазук А.В. и со- авт., 1996|, что с помощью ИФА в сыворотке крови они выявлялись при всех формах миопии как при наличии, так и при отсутствии изменений на глазном дне. В слезной жидкости антитела не были обнаружены ни в одном случае. В контроле антитела к коллагену не выявлялись ни в слезной жидкости, ни в сыворотке крови. Существенное повышение содержания антител в сыворотке крови наблюдалось при неосложненной близорукости (сред: ДОП = 0,44 ± 0,08) по сравнению с осложненной (сред: ДОП = 0,14 + 0,02). Явный «дефицит» антител к коллагену отмечен при смешанных формах ПВХРД, включавших ретиношизис, решетчатую дистрофию и разрывы сетчатки (сред. ДОР < 0,1). Полученные данные позволили предположить, что иммунный ответ на коллаген является определенным индикатором патологических изменений в склере. Выявленное нами накопление антител к коллагену в сыворотке крови, по-видимому, можно рассматривать как протективный фактор при растяжении и изменении склеральной ткани, что согласуется с данными о структурной неполноценности склеры при миопии, связанной с дефектным фибрилл огенезом [Андреева Л.Д., 1981;

Думброва Н.Е. и др., 2001; Funata М., Tokoro Т., 1990; McBrien N.A., 2001].

Содержание фибронектина, как и уровень антител к коллагену, при неосложненной близорукости было умеренно высоким (342 ± 90,96 мкг/л). При осложненной миопии показатели были неодинаковыми: при наличии витреоретинальных сращений и решетчатой дистрофик концентрация фибронектина существенно повышалась: 562 ± 19,2 и 430 ± 31,3 мкг/л соответственно. Прогностически неблагоприятные формы дистрофий отличало существенное снижение показателей: 159 ± 23,7 мкг/л при сочетании ретиношизиса и решетчатой дистро-

фии и ! ■'і ± 48,96 мкг/л при сочетании витреоретинальных сращений и рети- ношизиса (рис. 9.1).

Полученные нами данные позволяют высказать некоторые предположения о взаимосвязи изменений, происходящих в тканях глаза при миопии, и сдвигов в состоянии аутоиммунитета (см. схему). Известно, что первым на повреждение, возникающее при развитии близорукости при растяжении глазного яблока в переднезаднем направлении и особенно в области экватора, реагирует стекловидное тело. Происходит нарушение его структуры, возникает ликвификация, клинически проявляющаяся появлением конденсатов и затем, в зависимости от течения, последующим формированием либо витреоретинальных сращений, либо других форм ПВХРД. Исходя из этого, можно предположить, что на ранних стадиях включается механизм последовательного иммунологического и биохимического реагирования на растяжение и повреждение тканей глаза по мере прогрессирования миопии. Не исключено, что максимальное содержание фибронектина и минимальный уровень антител к коллагену при наличии витреоретинальных сращений являются отражением раннего реагирования стекловидного тела на постепенное увеличение объема глазного яблока. Происходящие при этом растяжение и истончение сетчатки, особенно в области экватора, приводят к патологическому выходу S-АГ и ин-

дукции аутоиммунных реакций к нему. Вместе с тем нельзя исключить и то, что усиление тканеспеиифическихре- акций вследствие сдвигов в общем иммунном статусе организма, наблюдающихся при близорукости, может усугублять уже имеющиеся изменения сетчатки. В связи с широким распространением вакцинации БЦЖ и диагностических туберкулиновых проб необходимо помнить об адъювантном действии микобактерий при индукции S-экспериментальных аутоиммунных увеитов у животных. Экспериментальные данные о значении гиперсенсибилизации к туберкулину в развитии ин фе кци онн о-аутоиммун ных уве итов, полученные О ( Слеповой ( подтверждают необходимость максимально внимательного отношения :: возможностям и срокам проведения вакцинаций у детей. Обнаружено, что подавляющее большинство больных с ■чч'' как эндогенными, так и

посттравматическими, являются ту- ■ ЧЧЖ;. І'!НІ" і;МѵЛ: і 'ЬІ'Ы'.Ы. У больных с увеитами нетуберкулезной природы характер реактивности in vitro на ППД-Л соответствует таковому у ту-

• ••• :ут0иммунных реакций В ПаТ0ГЄНЄЗЄ прогрессирующей и осложненной г.'.' • пии (гипотетическая схема)

наблюдения позволили прийти к заключению, что туберкулинположи- тельные лица С S- 'і :\і v :■ формами невоспалительной офтальмопатологии (диабетическая ретинопатия, миопия), при бесконтрольной вакцинации туберкулином могут быть отнесены к группе риска развития увеита

отнесены лица, которым была проведена вакцинация А КД С. Хотя клинических данных получено не было, показано, что значительное повышение иммунизирующей дозы S-антигена и применение в качестве адъюванта коклюшной вакцины вызывают развитие увеита у невосприимчивых в обычных

условиях бестимусных крыс [De Ко- zakY. et al., 19851.

Определение причинно-следственных связей при одно- или двусторонней патологии тканей глаза и усилении клеточных и гуморальных системных аутоиммунных реакций ассоциируется с увеличением поступления антигенов в циркулирующую кровь. Вместе с тем возрастание содержания аутоантител может привести к развитию толерантности «высокой дозы», накопление аутоантител в сыворотке крови — к индукции антиидиотипических реакций и образованию специфических ЦИК. По мнению О.С. Слеповой, отрицательные результаты тестирования как местного, так и системного иммунного ответа не могут свидетельствовать о патогенетически благоприятном локальном ограничении тканеспецифических реакций и должны рассматриваться как нарушения аутоиммунитета [Слепова О.С., 1991; Лазу кА. В., 1995].

При неосложненном течении близорукости содержание S-AT, антител к коллагену и фибронектину умеренно повышено. Это можно расценить как нормальное реагирование на происходящие при прогрессировании миопии изменения тканей глаза. Наблюдаемые при наиболее неблагоприятных, смешанных формах ПВХРД низкое содержание фибронектина и дефицит антител к S-АГ и коллагену, возможно, отражают усугубление аутоиммунного процесса, одним из характерных признаков которого является образование иммунных комплексов антиген — антитело, циркулирующих в крови и откладывающихся в тканях, либо указывают на истощение иммунного ответа, что может являться показателем неблагоприятного течения миопии.

В заключение следует указать, что в целом данные литературы, а также результаты сравнительного анализа иммунного ответа на разные тканевые антигены глаза позволяют предположить, что выявленные иммунологические нарушения и аутоиммунные реакции, индуцированные S-АГ, коллагенами и другими компонентами склеры, могут явиться параллельными звеньями в многофакторной системе патогенеза прогрессирующей и осложненной миопии. Разработка этого направления в условиях увеличивающегося количества людей с признаками вторичного иммунодефицита при неуклонно растущем удельном весе миопии в структуре инвалидности срели лиц молодого, трудоспособного возраста открывает новые перспективы в плане разработки подходов к включению иммунокорригирующей терапии в комплекс мер лечения этого заболевания.