<<
>>

Глава 5 БОЛЕЗНЬ БЕСТА ИМ. Мосин, О. И. Щербатова

Болезнь — редко встречающееся

двустороннее заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу и характеризующееся полиморфными, как правило, асимметричными изменениями в макуле.

Заболевание впервые описано в 1883 г. J.E. Adams, который обнаружил «своеобразные» симметричные желтые очаги в макуле обоих глаз у 37-летней женщины. В 1905 г. F. Best сообщил о 8 больных с макулярной дегенерацией из семьи, насчитывающей 59 человек, продемонстрировав, что заболевание передается по аутосомно-доминантному типу. Оно известно в литературе под следующими названиями; «вител- лиформная дистрофия Беста», «центральная экссудативная отслойка сетчатки», «наследственные макулярные псевдокисты», «наследственная вител- лиформная макулярная дегенерация» [Curry Н., Moorman L.T., 1968;

Falls H.F.. 1969; Dcutman A.F., 1971; Deutman A.F. et al., 1976; Notting J. et al., 1977].

Заболевание встречается с частотой приблизительно 1 : 10 000 или реже [Park D.W. et al., 1999].

Наиболее характерным проявлением болезни Беста являются изменения в макуле диаметром от 0,3 до 3 РД, вызывающие ассоциации с яичным желтком.

Генетические исследования. Болезнь Беста — заболевание с аутосомно-до- минангным типом наслсловаиия и высокой ^ • В 1992 г. было

установлено, что ген, вызывающий развитие болезни Беста, локализуется в 11-Й хромосоме [Foreman К. et al., 1992; Stone Е.М. et al., 1992]. В последующих исследованиях ген, ответственный за развитие вителлиформной макулодистрофии, был картирован на длинном плече 11-й хромосомы в интервале между маркерными генами D11S903 и PYGM (ген, кодирующий мышечную гликогенфосфорилазу) или, как уточнили позднее, между маркерными генами D11S986 и DI1S480. Этот ген кодирует синтез белка, названного бестрофин [GraffС. et al., 1994; Nichols В.Е. et al., 1994; Stone E.M. et al., 1998]. Кроме того, в данной области был картирован ген ROM}, кодирующий фоторецепторспецифический мембранный белок.

В связи с этим было высказано предположение, что болезнь Беста является результатом мутаций, возникающих в гене ROM1 [Graff С. et al., 1994]. Н. Stohr и В.Н. Weber (1995), картировав ген ROM1, а также локусы D11S986, UGB (ген утероглобина) и PYGM, показали, что UGBлокализуется проксимально по отношению к ROM] и оба

гена ю; при болезни Бес

та. Авторы сделали вывод, что ген R0M1 не вызывает развития болезни Беста.

В 1998 г. К. Petrukhin и соапг. идентифицировали ген VMD2, являющийся причиной болезни Беста в 5 семьях, в области 1 lqI3. Авторы обнаружили пять различных мутаций ядерной ДНК в экзонах 2, 4, 6 и 8-го гена VMD2.

Область 1 lql3—14, в которой локализуется ген VMD2, перекрывающая приблизительно 40 сантим орган вд, печально известна офтальмогенетикам как «прибежище» множества генов, ответственных за развитие различных заболеваний сетчатки, в частности глазокожной формы альбинизма, синдрома Ушера, синдрома Барде—Билля, аутосомно-доминантной формы семейной экссудативной витреоретино- патии [Bamashmus М.А. et af, 2000].

R.E. К'мѵіі и соавт. (1983) при обследовании пациентов с атипичной семейной вителлиформной макулодистрофи- ей выявили ее связь с классическим маркером GPT-1, локализующимся на длинном плече 8-й хромосомы. У некоторых больных из обследованной ими семьи была нормальная ЭОГ, а диаметр очагов вителлиформных изменений в макуле во всех случаях не превышал I РД [Hittner Н.М. et al., 1984|.

Фенотипическая вариабельность болезни Беста может объясняться генетической гетерогенностью заболевания и, помимо этого, может быть обусловлена неизвестными до настоящего времени мутациями. S. Nordstrom и W. Thorbum (1980) сообщили о семье, в которой у гомозиготного отца было 11 дочерей с различными клиническими проявлениями болезни Беста. Известно около 10 различных мутаций гена VMD2, вызывающих развитие болезни Беста у детей и фенотипически похожих на нее макулопатий у взрослых [Marquardt A. et al., 1998; Petrukhin К. et al., 1998; Seddon J.M. et al., 2001].

Гистологические и гистохимические исследования. В ходе исследований с использованием световой и электронной микроскопии установлено, что в ранних стадиях болезни Беста клетки пигментного эпителия поглощаются цитосомами с аномальной не идентифицируемой субстанцией. Между клетками пигментного эпителия сетчатки и нейроэпителия накапливаются гранулы липофусциноподобного вещества, нарушаются целостность мембраны Бруха и структура нервных элементов сетчатки: большая часть наружных сегментов фоторецепторов исчезает или дегенерирует, при этом во внутренних сегментах фоторецепторов пораженных участков сетчатки происходит накопление кислых мукополиса- харвдов [Frangieh G.T. et al., 1982; O’Gorman S. et al., 1988]. Капилляры проникают в субретинальное пространство через измененную мембрану Бруха [Weingeist ТА etal., 1982].

Во П стадии внутри клеток пигментного эпителия сетчатки в макуле происходит накопление значительного количества гранул вещества, гистохимически близкого липофусцину, а также макрофагов в субретинальном пространстве и в хороидее. В поздней фазе заболевания отмечается у плющение клеток пигментного эпителия сетчатки в макуле. Диаметр клеток превышает норму в 1,5—2 раза [O'Gorman S. et al., 1988].

У больных с вителлиформной дистрофией старшего и пожилого возраста диффузные отложения липофусциноподобного вещества были выявлены в слое пигментного эпителия, во внутренних сегментах фоторсцепторов, в клетках Мюллера и даже в стекловидном теле [Patrinely O.R. et al., 1985].

Классификация. В зависимости от офтальмоскопических пронплениЛ выделяют 5 стадий в течении болезни Бесга:

стадия 0 — изменений в макуле нет, но регистрируется аномальная ЭОГ [LaChapelle Р. etal., 1988];

стадия I — минимальные пигментные нарушения и очажки гипопигментации в макуле, видимые при ФАГ как окончатые дефекты;

стадия II — классическая вителли- формная киста в макуле;

Рис. 5.1. --ми:,м киста, напо

минающая яичницу-глазунью, в макуле у больного с болезнью Беста в возрасте 2 лет (острота зрения 1,0).

стадия III — разрыв кисты и различные фазы резорбции ее содержимого (псевдогипопион);

стадия IV — оранжево-красные атрофические изменения в макуле после резорбции содержимого кисты (ІѴа), формирование фиброглиального рубца (ІѴб), субретинальная неоваскуляри- заішя (ІѴс) [Щербатова О.И., Мосин И.М., 2001; Fishman G.A. et al., 1993; Stone E.M., 1995].

Классификация re стадиям заболевания недостаточно корректна, так как нет убедительных доказательств последовательной эволюции макулярных изменений через описанные выше стадии у большинства пациентов с болезнью Беста [Fishman G.A. et al., 1993; Park D.W. et al., 1999].

Клинические проявления. У многих пораженных членов семей с болезнью Беста глазное дно выглядит нормальным. Иногда отмечают ослабление фо- веального рефлекса. Даже в возрасте 40—50 лет у 5 % пациентов с болезнью Беста при офтальмоскопическом обследовании не обнаруживается изменений на глазном дне [Park D.W. et al., 1999]. Диагностировать заболевание в подобной ситуации можно только при помощи электроокулографии (ЭОГ). У пациентов с болезнью Беста при ЭОГ регистрируют снижение коэффициента Ардена — отношения светового пика к темновому спаду [Deut- man A.F., 1969; Krill А.Е., 1977; Thor- bum W., Norstrom S., 1978; LaCha- pelle P. et al., 1988].

Течение болезни Беста обычно бессимптомное. При наличии офтальмоскопических проявлений заболевание выявляют случайно при осмотре детей в возрасте 2—6 лет. Макулярные изменения в большинстве случаев двусторонние и, как правило, асимметричные. Для 1 (превителлиформной) стадии болезни Беста характерно появление мелких желтых пятнышек в макуле. У некоторых пациентов в макуле определяют глыбки пигмента, разделенные мелкими желтыми очажками липофусциноподобного вещества и участками депигментации, которые напоминают изменения при ретикулярной дистрофии.

Во II стадии 0і'.!-' аі: ■ размеры вител- лиформных кист, напоминающих «яичный желток», могут достигать диаметра от 0,3 до 3 РД (рис. 5.1).

Несмотря на выраженные изменения в макуле острота зрения у пациентов в этой стадии болезни обычно составляет 0,5—0,9. Манифестация болезни в виде вителлиформных кист может варьировать в широком возрастном диапазоне — типичная картина «яичницы-глазуньи» описана у 7-дневного ребенка и у мужчины в возрасте 62 лет [Barkman Y., 1961; Cavender J.C., 1982; Godel V. et al., 1986; Park D.W. et a!., 1999].

Снижение остроты зрения обычно происходит в III стадии заболевания, когда отдельные вителлиформные кисты разрываются, вызывая ассоциацию с «яичницей-болтушкой». Позднее в результате частичной резорбции и смещения липофусциноподобного содержимого в нижнюю половину кисты последняя напоминает картину «псевдогипопиона» (рис. 5.2).

В дальнейшем по мере резорбции липофусциноподобного вещества формируется фиброзный рубец (рис. 5.3) или, несколько реже, субретинальная не о васкулярная мембрана. Неред-

Рис. 5.2. Офтальмоскопическая картина (а) и ФАГ (б) того же пациента с болезнью Беста (см рис 5 І) в возрасте 10 лет.

а — вителлиформные изменения в макуле, характерные дія Тії стации болезни Беста, разрыв исты, частичная резорбция и смещение л ипофусци ноподобного материала в ее нижнюю половину (псевдогипопион), острота фения 0,2, б — в верхней половине кисты отмечается гиперфлюоресценция, в нижней — «блок» флюоресценции

!«:■ у детей с болезнью Беста субрети- на-тьную неоваскуляризацию определяют в раннем возрасте |Мосин И М и др , 2000] Мы наблюдали развитие субретинальной неоваскулярной мембраны левого глаза у 6-летней девочки (рис 5 4) Интересно, что при прели; ствуюиіем наблюдении у этой девочки не было отмечено развития вителли- формной кисты в макуле левого глаза, а отмечались только двусторонние желто-оранжевые атрофические изме-

нения и точечные скопления липофусциноподобного вещества по краям очага (см.

рис. 5.4, а). Субретинальную неоваскуляризацию отмечают приблизительно у 5 % пациентов с болезнью Беста [Stone E.M., 1995].

В любой стадии заболевания у пациентов с болезнью Беста могут возникать субретинальные кровоизлияния. S.A. Miller и соавт. (1976) сообщили о 9-летнем мальчике, у которого были обнаружены интактная вителлиформ- ная киста справа и вскрывшаяся киста с частично резорбировавшимся содержимым, субретинальньгми геморрагиями и неоваскулярной мембраной слева.

А.Р. Schachat и соавт. (1985) наблюдали казуистический случай — формирование макулярного разрыва и регма-

то ге нн ой отслойки сетчатки у патента с болезнью Беста. В преклонном возрасте у больных вследствие утраты хориокапилляров и атрофии пигментного эпителия сетчатки нередко развивается хориоидальный склероз в макулярной области.

В литературе имеются сообщения о множественных вителлиформных поражениях при болезни Беста [Remky N., Kolbl I., 1971; Miller S.A, 1977; Gali- nos S.O. et al., 1981; O’Gorman S. et al., 1988; Pece A. et al., 1992]. В этих случаях макулярные вителлиформные изменения сочетаются с экстрафовеальными поражениями сетчатки, локализующимися преимущественно вдоль верхневисочной сосудистой аркады [Galinos S.O. et al., 1981; Pece A. et al., 1992]. Обычно насчитывается от 2 до 5 экстрамакулярных вителлиформных поражении. Их диаметр несколько меньше, чем размеры макулярных изменений, и не превышает 0,2-1 РД [Littann К.Е., 1965; Miller S.A, 1977; O’Gorman S. et al., 1988; Pece A. et al., 1992]. Поражения-сателлиты могут эволюционировать асинхронно по отношению друг к другу и изменениям в макулс, а могут находиться на той же стадии развития [Miller SA, 1977; Galinos S.O. et al., 1981; Gastaud P. et al., 1986; Pece A. et al., 1992; Loewen- stein A.N. et al., 1993].

Флюоресцентная ангиография. Ангиографическая картина при болезни Беста варьирует в зависимости от стадии заболевания. В пре вите л лиф орм- ной стадии заболевания в зонах атрофии пигментного эпителия в макуле выявляют мелкие окончатые дефекты, обусловливающие локальную гиперфлюоресценцию. В вителлиформной стадии отсутствует флюоресценция в границах кисты (так называемый блок флюоресценции), после разрыва кисты (стадия псевдогипопиона) — гиперфлюоресценция в ее верхней половине, а в нижней сохраняется «блок» флюоресценции (см. рис. 5.2, б). После частичной резорбции липофусциноподобного содержимого кисты в макуле выявляют окончатые дефекты (см. рис. 5.3, б).

Зрительные функции. Жалобы. Пациенты с болезнью Беста обычно предъявляют жалобы на затуманивание зрения, снижение остроты зрения, затруднения при чтении текстов с мелким шрифтом и метаморфопсии [Wiz- піа К.А et al., 1981; Pece A. et al., 1992; Fishman G.A. et al., 1993]. Метаморфопсии, вероятно, обусловлены неровностями макулярного рельефа из-за субретинальных скоплений липофусциноподобного вещества, пигмента и рубцовых изменений.

Острота зрения. Острота зрения у детей с болезнью Беста варьирует в зависимости от стадии заболевания от 0,02 до 1,0. Изменения на глазном дне не соответствуют функциональным нарушениям. Даже у детей с вителлиформной кистой или после ее разрыва острота зрения в течение многих лет может составлять 0,8—1,0. Нередко отмечают флюктуации остроты зрения в пределах 1—2 строк таблицы, не сопровождающиеся изменениями на глазном дне.

Мы наблюдали в течение 18 лет мальчика с болезнью Беста, у которого в возрасте 1,5 лет была выявлена ви- теллиформная киста (см. рис. 5.1). В течение 8 лет острота зрения ребенка варьировала от 0,9 до 1,0. В возрасте 10 лет после разрыва кисты и смещения липофусциноподобного содержимого в ее нижнюю половину с формированием псевдогипопиона острота зрения у ребенка снизилась до 0,2 (см. рис. 5.2), но впоследствии восстановилась до 1,0 и не изменялась до последнего обследования, проведенного в возрасте 19 лет (см. рис. 5.3).

При длительном наблюдении за 58 пациентами с болезнью Беста в различных стадиях R. Clement (1991) установил, что у 43 % из них острота зрения составляла 0,5 и выше. G.A. Fishman и соавт. (1993), обследовав 47 пациентов с болезнью Беста во II—IV стадиях в возрасте 5—72 лет из 23 семей, обнаружили, что у 41 % из них острота зрения была не ниже 0,3. Между тем лишь у 20 % пациентов старше 40 лет зрение соответствовало

Рис. 5.6. Болезнь Коатса. Твердый экссудат, образующий фигуру звезды, в ма- куле.

б

Рис. 5.5. Глазное дно (а) и ФАГ (б) пациента с отслойкой пигментного эпителия (острота зрения 0,8).

л — желто - о ря н же вы8 очаг с нсчсткиміи границами, б пойми* фай гмгкрфліооікс ценшгя а юнс отслойки ппгменпкнп ->пите- лия сетчатки.

трсбованиям водительской комиссии, а у всех пациентов старше 50 лет с офтальмоскопическими изменениями, соответствующими III—IV стадиям болезни, острога зрения лучше видящего глаза не превышала 0,1—0,3 [Fishman G.A. ct аі., 1993].

D. W. Park и соавт. (1999) при обследовании 107 больных установили, что у лиц моложе 30 лет средняя острота зрения составляла 0,8, в возрасте 30-60 лет - 0,65, старше 60 лет - 0,5.

Цветовое зрение у большинства больных нормальное [Wiznia R.A. et al., 1981; Loewenstein A.T. et al., 1993].

Темновая адаптация не изменяется [Giuffre G., 1986; Kim R.Y.etal., 1995].

Пространственная контрастная чувствительность у детей с остротой зрения 0,5 и выше обычно снижена в области высоких пространственных частот.

Периферические границы поля зрения сохраняются нормальными. Порог яркостной чувствительности в прсви-

теллиформных стадиях болезни у пациентов не изменяется При компьютерной статической периметрии у пациентов с разорвавшейся вителли- формной кистой и сниженной остротой зрения может быть выявлена относительная центральная скотома.

Электрофизиологические исследования, Единственным достоверным тестом, позволяющим диагностировать болезнь Беста даже у детей с отсутствием офтальмоскопических изменений, является ЭОГ [Francois J., 1977, 1979; Krill А.Е. et al., 1977; Alanko H.I., 1984]. Проведение ЭОГ возможно уде - тей в возрасте 6 лет и старше. Характерными признаками болезни Беста являются низкий базовый потенциал и снижение коэффициента Ардена — отношения светового пика к темновому спаду [Arden G.B., Barrada А., 1962]. Коэффициент Ардена у пациентов с болезнью Беста не превышает 1,5 (150 %) (Щербатова О.И., Мо

син И.М., 2001; Deutman A.F., 1969, 1971, 1974, 1976; Cross Н.Е., Bard L., 1974; Francois J., 1984; LaChapelle P. et al., 1988]. Общая и локальная ЭРГ при

Отслойка пигментного эпителия. Сложности в диагностике возникают у шшнсішш с атипичной клинической картиной и экссудативными изменениями в макуле (рис. 5.5) [Gass D.M., Pautler S.E., 1985]. Заболевание чаще одностороннее. Общая ЭРГ не изменяется, локальная ЭРГ может быть снижена. ЭОГ в большинстве случаев нормальная. При ФАГ в поздней фазе у пациентов с отслойкой пигментного эпителия сетчатки выявляют гиперфлюоресценцию (см. рис. 5.5, б).

Болезнь Коатса. У большинства больных с ретинитом Коатса во время первого обследования у офтальмолога в макуле выявляют проминирующий очаг твердою экссудата желтою цвета (рис. 5.6), напоминающий вителли- формные изменения при болезни Беста. Экссудативные изменения в макуле нередко сочетаются с субретинальными геморрагиями и неоваскуляризаци-

болезни Беста долго сохраняются нормальными [Шамшинова А.М., Волков В.В., 1998].

Дифференциальная диагностика. Диагноз у пациентов с болезнью Беста устанавливают на основании офтальмоскопической картины и результатов регистрации ЭОГ и ЭРГ. В трудных случаях помощь в диагностике могут оказать молекулярные генетические исследования, а также офтальмоскопическое и электрофизиологическое обследования других членов семьи (Щербатова О.И., Мосин И.М., 2001].

Болезнь необходимо диффе

ренцировать от отслойки пигментного эпителия, болезни Коатса, острого хо- риоретинита различной этиологии, других макулярных дистрофий пигментного эпителия сетчатки (бабочко- ввдной дистрофии, Х-образной макулярной дистрофии), болезни Штар- гардта, вителлиформной дистрофии взрослых {Gass J.M.D., 1974; Fish

man G-A. et al., 1977; Hsieh C.R. et al., 1977; Kingham J.D., Lochen G.P., 1977; Marmor M.F., Byers B., 1977; Mar- mor M.F., 1979; Gass J.M.D.etal., 1985; Burgess D.B. et al., 1987; Dreyer R.F., HidayatA.A., 1988].

/

Рис. 5.7. Острый хориоретинит токсо- плазмозной этиологии. Экссудативный очаг в макуле, перифокальное субретинальное кровоизлияние.

ей. Диагноз основывается на результатах офтальмоскопии: при осмотре периферии глазного дна с использованием налобного офтальмоскопа и линз 20—30 дптр или б ио ми крое копии с трехзеркальной линзой Гольдмана у всех пациентов с болезнью Коатса выявляют сосудистые аномалии (телеангиэктазии, микро- и макроаневризмы, артериовенозные шунты), чаще локализующиеся в височной половине сетчатки. Заболевание спорадическое. У 95 % больных поражается один глаз. ЭОГ в начальной и развитой (Па) стадиях болезни не изменяется. Острота зрения у пациентов с ретинитом Коатса при наличии экссудативных изменений в макуле не превышает 0,4.

Острый пнн-.ѵоіиахмочпый хориоре- тинит. Диагностические трудности возникают обычно при обследовании пациентов с приобретенной формой токсоплазмоза и экссудативно-геморрагическими изменениями в макуле, имитирующими вителлиформные очаги с субретинальными кровоизлияниями (рис. 5.7). Заболевание обычно одностороннее. Хориоретинальные поражения сочетаются с витреитом различной тяжести, и иногда и изменениями переднего отрезка. Пациенты обычно жалуются на внезапное значительное снижение остроты зрения, ко- го.' !-: в большинстве случаев варьирует от 0,01 до 0,2. При статической периметрии выявляют повышение порога яркостной чувствительности, абсолютную или относительную центральную скотому [Moreno R.J. et аі., 1992]. ЭОГ не изменена. Подтвердить диагноз ТОКСОПлазмоза позволяют положительные результаты иммунологических исследований.

Болезнь Шин';/ и.п а. З аб олевание

передается по аутосомно-рецессивно- му типу. Острота зрения снижается до ОД и ниже уже в возрасте 6—10 лет [Fishman G.A. et al., 1987]. При офтальмоскопии 'її ipf-u'. !■! ю і различной выраженности атрофические изменения в макуле и/или множественные мелкие пятна бело-желтого цвета в 'і '. '.: полюсе и на периферии. При ФАГ в макуле регистрируют перифо- веальные участки гиперфлюоресценции на фоне гипофлюоресценции окружающей хороидеи [Fish G. et al., 1981].

В трудных случаях для дифференциальной диагностики используют ЗЛЄК- трофизиологические исследования: у большинства детей с болезнью Штар- гардта амплитуда СКОТОПИЧССКОЙ и фо- топической ЭРГ сохраняется нормальной, локальная и ритмическая ЭРГ обычно с н иже н ы, а параметры ЭОГ изменены на 20—80 % по сравнению с нормой [Fishman G.A. et al., 1979; Weleber R.G., 1989].

Макулярные дистрофии пигмеі-нпного эпителия сетчатки. Дифференциальная диагностика болезни Ьсо ;■ и макулярных дистрофий пигментного эпителия сетчатки (так называемых паттерн-дистрофий) вызывает наибольшие трудности. В литературе описаны большие семьи, у некоторых членов которых выявляли макулярные : с ; лиформные изменения, а у других — нарушения, напоминающие паттерндистрофии (бабочковидную, ретикулярную или Х-образную макулярные дистрофии) [Giufire G., 1988; Giuf- fie G., Lodato G., 1986]. Известны случаи сочетания вителлиформных и пат- тернподобных изменений в макуле правого и левого глаз у одного паписн- та, аДЯКЙГС их ьгомбиіыпня с одной стороны [Gutman I. et al, 1982; Giuffre G, Lodato G., 1986]. D.W. Park и соавт. (1999) наблюдали такие сочетанные изменения у пациентов с болезнью Беста, верифицированной при помощи молекулярных генетических исследований. В то же время вителлиформ- ікіііидпоііыі; изменения были обнаружены у больного с мутацией гена RDS/peripherin (Gly- 167-Asp) [Nichols i-j / el al., K“; ' I Известно, что мутации гена RDS/peripherin были yv таношіены у пациентов с паттерн-дистрофиями [Nichols В.E. et al., 1993; Wells J. et al., 1993], аутосомно-доми- нантной формой пигментного ретинита [Kajiwara К. et al., 1991] и болезнью Штаргардта [Weleber R.С. et at., 1993; Lam B.L. et al., 1995]. Таким образом, офтальмоскопически не всегда можно различить болезнь Беста и паттерндистрофии. Для дифференциальной диагностики в таких случаях необходимо использовать ЭОГ и ЭРГ. ЭОГ у пациентов с паттерн-дистрофиями обычно бывает нормальной, реже — измененной. Амплитуда ЭРГ — нормальная или субнормальная [Noble K.G., 1999].

Лечение. Патогенетически обоснованного лечения нет. При случайном выявлении у пациента болезни Беста необходимо офтальмологическое обследование всех членов его семьи [Bard L.A., Cross H.E, 1975]. Представляется целесообразным информирование пациентов о вариабельности течения заболевания и функционального прогноза.

<< | >>
Источник: С.Э. Аветисов, Т.П. Кащенко, А.M. ПІамшинова. З рительные функции и их коррекция у детей: Руководство для врачей / Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, А.M. ПІамшиновой. — М.,2005. - 872 с: ил.. 2005

Еще по теме Глава 5 БОЛЕЗНЬ БЕСТА ИМ. Мосин, О. И. Щербатова:

  1. Глава 5 БОЛЕЗНЬ БЕСТА ИМ. Мосин, О. И. Щербатова