<<
>>

Г л а в a 1 2 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ У ДЕТЕЙ О. В. Хлебникова

К ѴііУ'-зСЧ! іріа.іі (і;.:ѵ заболеваниям относят группу гетерогенных патологических состояний, обусловленных дефектами структуры и функции митохондрий.

Такие митохондриальные заболевания, как прогрессирующая офтальмоплегия и проірессирующая офтальмоплегия с миопатией, были известны с 1962 г.

[LuftR. et al., 1962].

Этиология и генетические исследования. Особенно важным в понимании этиологии и патогенеза этой патологии является открытие в 1963 г. митохондриальной ДНК (мДНК), которая имеет двухнитчатую структуру [Nass S. et al, 1963; Taanman J.W., 1999]. Нуклеотидная последовательность мДНК состоит из 16 569 пар нуклеотидов, на которых расположено 37 генов (рис.

12.1). Каждая клетка включает от нескольких сотен до 10 000 митохондрий. Одна митохондрия содержит от 2 до 10 молекул ДНК. Комплексы дыхательной цепи митохондрий (КДЦМ) находятся пол двойным генетическим контролем; 13 полипептидов КДЦМ кодируются МДНК и около 80 полипептидов КДЦМ — ядерной ДНК. Генные мутации вызывают нарушение функции КДЦМ, что приводит к нарушению синтеза АТФ и увеличению уровня свободных радикалов в клетке (агрессивных форм кислорода). За этим следуют нарушения основных жизненно важных процессов клеточного обмена — высвобождение энергии органических веществ и аккумуляция се в виде макроэргических фосфатных соединений, происходящих в

Рис. 12.1. Расположение основных мутаций мДНК.

митохондриях (метаболизм .■ і um :u і ■ P-ОКИСЛЄНИЄ, превращения в цикле К'рѵчч..;. транспорт электронов в дыхательной цепи).

Мутантная и нормальная ДНК митохондрий могут существовать в одной и той же клетке. Это состояние называется гетероплазмией [Walbace D.C., 1994J. Доля мутантной мДНК, влекущей за собой значительное снижение энергетического метаболизма клетки кч.

и >■ органа, вызывающее патологические признаки в данном органе, служит порогом фенотипической экспрессии [Graeber M.B., 1998] и является диагностическим признаком этиологии заболевания.

Системные проявления. Для этой

группы заболеваний ччрчк ичч.1 выраженный внутрисемейный, внутрипо- !! \ I)! : :!,1 JI клинический полимор

физм и сочетание поражений нескольких органов и систем, которые зависят от случайного тканевого распределения мутантных митохондрий [Yang С.С. et al., 1998; Zevianl М. et al., 1992; Ozawa M. et al., 1998] и степени гетероплазмии в различных клетках и тканях. Так, например, при превышении порогового уровня мутации А3423С у больных может появиться один из синдромов: MELAS, KSS, MERRF [Mourmans J. et al., 1997; Prayson R.A. et al., 1998; Wilichowski E. et a!., 1998]. Сложность, МНОГОКОМЛО- нентность биоэнергетических процес-

сов и двойственность генетического кодирования (ядерной И ■' !' ом!і!;іі: Лея впервые описана D. Leigh в 1951 г. В настоящее время известно более 100 больных. Это гетерогенное патологическое состояние, обусловленное точковыми мутациями мДНК в нуклеотиде 8993, а также мутациями ядерной ДНК, приводящими к изменениям функции митохондрий.

у ;i;-h.oiopv> больных установлена мутация в нуклеотиде 8344, характерная для синдрома MERRF [GraeberM.B. et al., 1998]. Порог фенотипической экспрессии составляет 70—95 %.

Авторы высказывают предположение, что болезнь Лея — одна из наиболее тяжелых форм митохондриальной эниефаломиопатии — развивается в случае появления в клетках подавляющего большинства мутантной мДНК. Заболевание наследуется цитоплазматически, по аутосомно-рецессивному и Х-сцепленно-рецессивному типам.

Первые признаки заболевания могут быть обнаружены на 1—3-м годах жизни, известны и более поздние формы манифестации — с 7 лет [Ortis R.G. et al., 1993]. У ребенка появляется задержка психомоторного развития, рвота, снижение аппетита, различные нарушения мышечного тонуса, затем начинаются тонико-клонические И МИО- клонические судороги, координатор- ные расстройства, сонливость, снижение сухожильных рефлексов, нарастают симптомы пирамидной и экстрапирамидной недостаточности, нарушение глотания.

У многих детей отмечают птоз верхних век, наружную офтальмоплегию, атрофию зрительных нервов, иногда пигментную дистрофию сетчатки [Ortis R.G. et al., 1993].

Течение заболевания может быть хроническим, подострым и острораз- виваюшимся с быстрым фатальным течением.

Трихополидистрофия Менкеса — болезнь «курчавых волос», описана в 1962 г. I.N. Menkes. На сегодняшний день известно около 200 больных [Николаева Е.А., 2000]. Патологический процесс развивается вследствие мутации гена, расположенного на хромосоме Xql3.3, контролирующего функцию митохондрий по транспорту меди из клетки во внеклеточное пространство.

Клинические признаки заболевания проявляются с первых недель жизни мальчиков гипотермией, недостаточной прибавкой массы тела. Затем начинаются генерализованные судороги, миоклонические подергивания лица или конечностей, мышечная гипотония сменяется спастическими парезами. Волосы у пациентов светлые, ломкие, курчавые, редкие, кожа сухая, бледная; могут быть переломы трубчатых костей.

На глазном дне у таких больных определяют атрофию зрительных нервов, микрокисты сетчатки.

Течение заболевания прогрессирующее, приводит к фатальному исходу на 1—3-М годах жизни ребенка от субдурального кровоизлияния или септического состояния. Редко наблюдаются атипичные формы болезни Менкеса с поздним началом и продолжительностью жизни до 13 лет.

Синдром D1DMOAD - симптомокомплекс, включающий диабет несахарный, диабет сахарный, оптическую атрофию, глухоту. Заболевание характеризуется прогрессирующим развитием всех перечисленных симптомов; гетерогенное, изучено плохо. Возникает при нарушении процессов репликации и транскрипции мДНК, находящихся под контролем ядерной ДНК, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром ARCQ — аутосомно-рецес- сивная кардиомиопатия с наружной офтальмоплегией. Заболевание обусловлено мутациями ядерного генома, приводящими к делеции мДНК. Клинико-молекулярные особенности патологии недостаточно изучены.

Таким образом, в литературе накоплен относительно небольшой опыт по изучению этиологии, патогенеза и клинических особенностей митохондриальных заболеваний глаз у детей.

Это связано с тем, что митохондриальная патология органа зрения, манифестирующая до 15 лет, как правило, входит в группу гетерогенных заболеваний с разными типами наследования, вовлечением в патологический процесс нескольких органов и систем [Вельтищев Ю.Е. и др., 1998; Краснопольская К.Д. идр., 1998; Краснопольская К.Д. и др., 1999; Николаева Е.А., 2000].

Характерными признаками являют- 683

ся выраженный клинический полиморфизм и неспецифичность фенотипических проколеним Вместе с тем

нередко ,і органа

предшествуют появлению тяжелой клинической картины инвалидизи- руюших заболеваний. Это повышает роль ранней и дифференциальной диагностики митохондриальной патологии для направления на обследование в специализированные педиатрические центры.

\!л ......................................................................... патологию сле

дует дифференцировать прежде всего от заболеваний, вызванных аномалиями обмена органических кислот, которые наследуются по аутосомно-рецес- сивному типу и обусловлены мутациями ядерных ДНК.

Клинические картины заболеваний, вызванных мутациями мДНК и органическими ацидемиями, очень схожи, однако органические ацвдемии манифестируют в более раннем возрасте, птоз верхних век наблюдается только у 8 % больных и заметно усиливается после физической нагрузки, между приемами пищи; наружной офтальмоплегии, как правило, не бывает [Казанцева Л.З. и др., 1999; Краснопольская К.Д. и др., 1999].

В основном дифференциальную диагностику возможно провести на биохимическом и морфологическом уровнях.

Ранняя эти о пато генетическая диагностика митохондриальной патологии органа зрения необходима для назначения лечения, медико-генетического консультирования семьи, а в некоторых случаях и организации пренатальной диагностики.

Для лечения митохондриальной патологии у детей используют следующие препараты [Николаева Е.А., 2000]:

1) «Коэнзим Q» («убихинон») — естественный переносчик электронов от 1, 2 и 3-го комплексов дыхательной цепи; дополнительное введение его повышает активность дыхательной цепи митохондрий;

2) препараты янтарной кислоты («Янтавит», «Лимонтар») транспорти

руют І.І'.І ко 2-му комплексу

дыхательной цепи, активизируют окислительные функции митохондрий, оказывают выраженный антиоксидантный эффект;

3) «Цитохром С» — одна из ключевых субстанций дыхательной цепи митохондрий, принимает участие в переносе электронов от 3-го к 4-му комплексу;

4) «Никотинамид» выполняет функцию промежуточного переносчика восстановительных эквивалентов от различных субстратов в окислительновосстановительных процессах;

5) «Рибофлавин» — активный структурный элемент более 30 респираторных флавопротевдов.

Фдавиновые ферменты играют роль первичных дегидрогеназ при окислении сукцината и жирных кислот;

6) «Тиамин», или липоевая кислота, является составной частью ко ферментов (Е| и Е2), которые участвуют в обмене углеводов, аминокислот и функции цикла Кребса;

7) і»і — кофермент ряда ко-

карбоксилаз, участвующих в метаболизме пировиноградной кислоты;

8) «Карнитин», его главная функция — перенос жирных кислот через митохондриальную мембрану — влияет на энергетический метаболизм внутри митохондрий;

9) «Димефосфон» активизирует тканевое дыхание и стабилизирует состояние клеточных мембран;

10) «Токоферол» (витамин Е) — жирорастворимый витамин с выраженным антиоксидантным действием, нормализует структуру и проницаемость биологических мембран, оказывает положительное действие на интенсивность клеточного дыхания, активизирует ферменты и коферменты, содержащие сульф гидр ильные группы;

I I 1 витамин С участвует во многих окислительно- восстановительных процессах благодаря способности обратимо окисляться в дегидроаскорбиновую кислоту. Кроме того, он действует как переносчик электронов на уровнях 3 и 4 дыхательной цепи.

Однако объективного клинического подтверждения длительного улучшения зрительных функций и замедления процесса заболевания при динамическом наблюдении не представ-

Поиски патогенетически обусловленной терапии продолжаются

Хирургическое лечение птоза и косоглазия может привести к осложнениям [Ehner R, 1999], авторы наблюдали появление стойкой диплопии после удаления катаракты у больных с митохондриальной патологией

<< | >>
Источник: С.Э. Аветисов, Т.П. Кащенко, А.M. ПІамшинова. З рительные функции и их коррекция у детей: Руководство для врачей / Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, А.M. ПІамшиновой. — М.,2005. - 872 с: ил.. 2005

Еще по теме Г л а в a 1 2 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ У ДЕТЕЙ О. В. Хлебникова:

  1. Г л а в a 1 2 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ У ДЕТЕЙ О. В. Хлебникова