2.3.2. ИММУНИТЕТ, ДИФФЕРЕНЦИРОВКА, КАНЦЕРОГЕНЕЗ И ГЕНЕРАЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО РАЗНООБРАЗИЯ
Понятие иммунитет постоянно эволюционирует в зависимости от представлений об основных функциях иммунокомпетентной системы. В последние годы оно значительно расширилось и уже до настоящего времени включало представления не только о невосприимчивости к инфекционным заболеваниям (уничтожение болезнетворных микробов), но и о способности организма распознавать любые генетически чужеродные для него антигены клеток, тканей, в том числе и болезнетворных микроорганизмов, и отторгать их (элиминировать) с помощью тех или иных иммунологических реакций.
Наиболее всесторонне и полно эти положения о поддержании антигенно-структурного гомеостаза, а также морфогенетических и формообразующих функциях иммунной системы были сформулированы в концепции иммунологического надзора, созданной F. М. Burnet в середине 6()-х годов. Они сформулированы в монографиях О. Е. Вязова (1962), А. Г. Бабаевой (1972, 1985), А. И. Агеенко (1974, 1978, 1982, 1986), Р. В. Петрова (1982), В. А. Труфакина (1983). zИммунология как наука, возникнув на базе инфекционной патологии, нс только проникла в разные области неинфекционной патологии (иммунология рака, аутоиммунные заболевания и др.), но и стала прочным фундаментом совершенно других областей биологии и медицины. Она образовала новые разделы иммунологии: иммуногенстику, трансплантационную иммунологию, иммуноморфологию, иммунологию эмбриогенеза, размножения, бсремнности и др. Естественно, что такая эволюция привела к открытию принципиально новых факторов и закономерностей и потребовала переосмысления традиционных представлений инфекционной иммунологии, согласно которым иммунологические механизмы рассматривались только как защитные. Теперь для решения основных задач неинфскционной иммунологии, в основе которой в большинстве случаев лежит иммунологический конфликт, а также при изучении различных физиологических процессов (размножение, эмбриогенез, старение, беременность и др.) необходим иной подход для объяснения иммунологических механизмов и использования методических приемов.
Это особенно относится к разделу иммунологии рака,который в последние годы привлекает пристальное внимание многих исследователей. О первостепенной важности и острой актуальности этой проблемы прежде всего свидетельствует бурная эволюция взглядов на роль и участие иммунокомпетентной системы в канцерогенезе |Агеенко А. И., 1978, 1982, 1986; Ерхов В. С., Агеенко А. И., 1991 ].
Учитывая изложенное и с позиции новой идеологии, под иммунитетом прежде всего следует понимать нс защиту, «отторжение от чего-то» (хотя, в частности, эта форма взаимодействия, как отмечалось выше, существует и нс исключается), а способ межклеточного взаимодействия, обеспечивающий поддержание устойчивого равновесия в разных состояниях (физиологическом, патологическом и т.д.), обусловливающий существование живых организмов. Иными словами, иммунологические механизмы (распознавания, генерации разнообразия признаков и др.) используются, как это становится очевидным, не только иммунокомпетентными клетками (лимфоцитами, прскоммитированными к соответствующим антигенам), но и клетками, не принадлежащими к иммунной системе. При этом, как оказалось, межклеточные взаимодействия могут осуществляться одними и теми же молекулами адгезии. Например, на поверхности кератиноцитов обнаружены антигены CD54 и CD58, которые регулируют адгезивные механизмы, необходимые для эффективного развития и протекания иммунных реакций |Panfilis G.D., 1991 j. Покоящиеся кератиноциты экспрессируют также антигены CD29 и CD45A, которые присутствуют на поверхности мноіих лимфоцитов и играют важную роль в развитии иммунных реакций в коже. Кроме того, установлено, что стимулированные кератиноциты способны синтезировать огромные количества различных медиаторов иммунной системы, таких как интерлейкины, ФР, гормоны, КСФ и др.
Всестороннее обсуждение общей концепции о существовании единой системы распознавания и о функционировании на се основе всех жизненно важных биологических процессов в организме (например, таких как регуляция биосинтеза белка идр.) можно найти в монографиях А.
Я. Кульберга (1986, 1987). При этом необходимо помнить, что иммунная система каждый раз возникает в онтогенезе как аутораспознающая. Учитывая все сказанное выше, вполне очевидна се основная роль в развитии и поддержании жизнеспособности целостного организма.Что же касается биологического разнообразия, то этот механизм является основным параметром эволюционного процесса (одновременно и его итогом), функционирующим по принципу обратной связи. Очевидно, что эволюция «направлена» на увеличение разнообразия. При этом важнейшая тенденция развития экологических систем, регуляция и стабильность которых основывается на биологическом разнообразии, нс усиление жесткости связей, а сохранение и увеличение подвижности, буферное™, взаимозаменяемости, т. е. повышение функциональною разнообразия. Следовательно, на разнообразии базируются механизмы устойчивости жизни на всех се уровнях — от молекулярною и клеточного до биоцснотического (Чернов Ю. И, 1991J.
Таким образом, можно считать доказанным следующее: 1. Иммунологические механизмы используются всеми нелимфоидными тканями в норме и при патологии, в процессах осуществления регуляции роста, развития, дифференцировки и др. 2. Обоснована общая концепция о существовании еди
ной системы распознавания с общим предшественником. 3 Теоретически обоснована и экспериментально доказана «сетевая» структура лимфоидной ткани, состоящей из многих параллельных взаимосвязанных и взаимозаменяемых звеньев (иммунологическая сеть).Последние имеют вариабельное количественное выражение и широко варьируют у каждого индивидуума (большой разброс «нормы»), 4. Новая идеология «иммунологической сети» в иммунологии позволяет рассматривать эту систему как с отрицательными, так и с положительными обратными связями, т. е. дает основание объяснять функционирование лимфоидной ткани на основе саморегуляции. Очень важно обратить внимание на то, что в развитии этого направления в лаборатории вирусологии и клинической иммунологии МНИОИ им. П. А. Герцена автором книги совместно с В.
С. Ерховым была экспериментально обоснована иммуностимулирующая функция опухолевого роста, а затем сформулирована новая концепция канцерогенеза — самоподдержание опухоли на основе функционирования устойчивого в опухолевой прогрессии механизма иммунологического распознавания своих собственных ЭПА.Итак, способ межклеточного взаимодействия, всегда начинающийся с распознавания, впоследствии, как надо полагать, в зависимости от его специфики обеспечивает различные эффекты: иммуностимуляцию, иммуноингибицию, регуляцию дифференцировки и пролиферации клеток, регуляцию тканевого метаболизма, биосинтез и др.
Нельзя исключить, что иммунологическое распознавание постоянно реализует свой потенциальный полиморфизм за счет механизмов самораспоз- навания.т. е. с использованием механизмов положительной обратной связи. Имеются многочисленнее экспериментальные данные, свидетельствующие отом, что иммуногенез как одну из основных функций включает распознавание «свое — чужое»’. Однако все эти сведения не могут быть доказательством того, что система иммунологического распознавания возникла в эволюции как система с положительными обратными связями (Ерхов В. С., Агеенко А. И., 1991). Допустить это возможно при одном условии: что иммунологические механизмы самораспознавания включены в процесс генерации разнообразия и сетевые регулирующие взаимодействия функционируют не только внутри иммунной системы, но и между иммунной и другими системами организма, в частности опухолевой. Следовательно, есть все основания полагать, что способ генерации разнообразия не только используется иммунологической системой при формировании исключительно полиморфной системы рецепторов иммунологического распознавания, но и является универсальным и обеспечивает генерацию разнообразия (дифференцировку) в онтогенезе в процессах регенерации и др. Это предположение, во-первых, экспериментально подтверждается тем, что антигены главного комплекса гистосовместимости имеют структурную гомологию с рецепторами иммунологического распознавания и генетически сцеплены с генами иммунного ответа.
Во-вторых, особенности их органного и тканевого распределения в онтогенезе дают основания рассматривать их в совокуп-1 Теория «имунной сети взаимодействующих идиотипов» N.K. Jeme (1974), концепция J Sprent (1985) «двойного распознавания», концепция Н. Kohler с соавт. (1989) «сетевых антигенов», потенциально представляющих полный репертуар антиидиотипов и др.
пости с другими продуктами сугісрссмсйств иммуноглобулиновых генов в качестве дифференцировочных антигенов. Кроме того, существенным подтверждающим фактом является экспрессия генов V иммуноглобулинов в различных клетках организма, насчитывающих в настоящее время более 40 различных идентифицированных генов или генных семейств. Принадлежность белковой молекулы к суперсемейству Ig определяется по присутствию в ней одного или более участков,гомологичных этой структурной единице [Bona С.А., 1988; Kaartinen М. et al., 1988; Paul W.E., 1988; Sachs D.H., 1988; Hunkapillcr T. et al., 1989; Zonali M., Theze J., 1991 ].
Таким образом, обсуждаемый способ межклеточною взаимодействия, по-видимому, может обеспечить в онтогенезе генерацию разнообразия (дифференцировку) признаков. Причем логично ожидать, что при этом неиммунокомпетентными клетками используются в зеркальном отражении тс же механизмы, которые обусловливают разнообразие, например, антител, возникающих в процессе онтогенеза. Известно, что это разнообразие обеспечивается не только за счет генов зародышевой линии,но и как минимум следующими четырьмя механизмами: 1) комбинационным,объединяющим разные сегменты V, D, J или V и J и т. д.; 2) механизмом, обусловливающим способ объединения сегментов V, D и J (комбинационные перегруппировки); 3) механизмом соматических мутаций; 4) генетической конверсией и гипермутацией. Однако при обсуждении разнообразия антител следует учитывать, что активация В-лимфоцитов является в большинстве случаев Т- зависимым процессом и, естественно, поэтому Т-клстки играют, вероятно, существенную роль в процессе приобретения разнообразия, т.
с. за счет аутореактивных Т-лимфоцитов может также расширяться диапазон разнообразия. R.B. Corley (1985), например, считает, что идиотип-антиидиотипи- чсские взаимодействия на поверхности В-лимфоцигов при участии Т-клсток приводят к активации В-клеток. Пролиферация же активированных В- лимфоцитов сопровождается образованием мутантных клонов, синтезирующих lg с новыми идиотипами. Следует отмстить, что вариабельные области молекул Ig несут 15—20 эпитопов-ид иотипов, сумма которых и определяет идиотип молекулы [Poskitt D.C. et al., 1991 ].Итак, вполне вероятно, что аналогичный механизм может функционировать и в опухолевой системе, т. е. возможно, что одна из фундаментальных особенностей опухоли — генерация разнообразия признаков — тоже обусловлена экспрессией иммунологических механизмов. В подтверждение этой позиции уместно вспомнить, что F.M. Burnet рассматривал возникновение в филогенезе основной функции иммунитета в качестве одного из эффективных механизмов поддержания биологическою разнообразия, альтернативой которому, по ею мнению, является опухолеобразование, приводящее к снижению генерации биолою чес кого разнообразия. Отсюда следует, что главным в концепции F.M. Burnet «защиты» от опухоли является анализ взаимодействия иммунитет — опухоль по отношению к основному содержанию биологической эволюции — совершенствования способа генерации биологического разнообразия^, е. конкурируют не иммунитет и опухолеобразование, а два способа генерации разнообразия [Ерхов В. С., Агеенко А. И., 1991 ]. Такой подход F.M. Burnet был бы вполне оправдан, если бы в опухолевой системе снижался уровень разнообразия признаков, что на самом деле не происходит.
Следует заметить, что, вероятнее веет, существует единый универсальный способ генерации разнообразия, а само разнообразие на фенотипическом уровне может иметь различные селективные потенции (вступать в конкуренцию), частым проявлением которой может быть противоопухолевый надзор и др. Однако это не означает, что иммунитет и канцерогенез используют разные способы разнообразия, т. с. имеют различную рсіуляторную основу.
Понятно, что уровень сложности биологических систем в конечном счете определяется степенью их биологического разнообразия. Иммунная система является уникальной по способности генерировать исключительно широкий диапазон разнообразия в виде клеточных эффекторов и гуморальных антител, специфичных к различным антигенам Единая структурно-функциональная основа механизма иммунологическою разнообразия предполагает и единый регуляторный способ для его осуществления Если принять во внимание, что этот единый способ обеспечивает генерацию максимально возможною разнообразия, вероятнее всего, именно этот же механизм используется в процессе клеточной и тканевой дифференцировки. В противном случае степень внутренней сложности была бы ниже уровня сложности системы, обусловливающей защиту, или эволюция использует несколько способов генерации биологическою разнообразия. Обе эти альтернативы маловероятны.
Из сказанною также вытекает, что неоправданно рассматривать отношения организма и опухоли с позиций только надзорных функций иммунитета и межклеточные взаимодействия этих двух систем (иммунитет — опухоль) более сложны. Во-первых, очевидно, следует учитывать, что иммунитет и организм как целостная система (с разнообразием антженных индивидуальностей) имеет единый способ генерации биологического разнообразия (при этом, как отмечалось, иммунная система обладает наибольшим полиморфизмом). Во-вторых, нельзя исключить, что и опухолевая система по основному признаку — способу генерации биологическою разнообразия — также имеет аналогичный механизм генерации разнообразия, обусловленный экспрессией единою иммунологического механизма, функционирующею как система с положительными обратными связями
Следовательно, согласно предлагаемой нами концепции канцерогенеза, в самой опухолевой системе экспрессированы иммунологические механизмы, которые обеспечивают не только процессы иммортализации и прогрсс- сии, но и генерацию разнообразия признаков неопластически трансформированных клеток. Необходимо особо подчеркнуть, что иммунологи чес кос распознавание, с которою, собственно, начинается любое межклеточное взаимодействие, функционирует как система с положительными обратными связями, обеспечивая в ходе этою процесса генерацию разнообразия признаков и расширение диапазона иммунологическою распознавания.
Известно, что постоянное прогрессирование и расширение фенотипическою разнообразия является основными биологическими свойствами опухолевой системы, в первую очередь отличающими ее от нормальной ткани. Очевидно, что самые постоянные и обязательные для опухоли структурные компоненты (эмбриональные, стадиоспецифические, поверхностные антигены ЭПА-10), обусловливающие эти стабильные свойства, одновременно служат субстратом ее пролиферативною стимула и генерирования фенотипическою разнообразия.