2.3.2. ИММУНИТЕТ, ДИФФЕРЕНЦИРОВКА, КАНЦЕРОГЕНЕЗ И ГЕНЕРАЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО РАЗНООБРАЗИЯ

Понятие иммунитет постоянно эволюционирует в зависимости от представлений об основных функциях иммунокомпетентной системы. В последние годы оно значительно расширилось и уже до настоящего времени включало представления не только о невосприимчивости к инфекционным заболеваниям (уничтожение болезнетворных микробов), но и о способности организма распознавать любые генетически чужеродные для него антигены клеток, тканей, в том числе и болезнетворных микроорганизмов, и оттор­гать их (элиминировать) с помощью тех или иных иммунологических реак­ций.

Иммунология как наука, возникнув на базе инфекционной патологии, нс только проникла в разные области неинфекционной патологии (иммуноло­гия рака, аутоиммунные заболевания и др.), но и стала прочным фундамен­том совершенно других областей биологии и медицины. Она образовала новые разделы иммунологии: иммуногенстику, трансплантационную имму­нологию, иммуноморфологию, иммунологию эмбриогенеза, размножения, бсремнности и др. Естественно, что такая эволюция привела к открытию принципиально новых факторов и закономерностей и потребовала переос­мысления традиционных представлений инфекционной иммунологии, со­гласно которым иммунологические механизмы рассматривались только как защитные. Теперь для решения основных задач неинфскционной иммуно­логии, в основе которой в большинстве случаев лежит иммунологический конфликт, а также при изучении различных физиологических процессов (размножение, эмбриогенез, старение, беременность и др.) необходим иной подход для объяснения иммунологических механизмов и использования ме­тодических приемов.

который в последние годы привлекает пристальное внимание многих иссле­дователей. О первостепенной важности и острой актуальности этой пробле­мы прежде всего свидетельствует бурная эволюция взглядов на роль и учас­тие иммунокомпетентной системы в канцерогенезе |Агеенко А. И., 1978, 1982, 1986; Ерхов В. С., Агеенко А. И., 1991 ].

Учитывая изложенное и с позиции новой идеологии, под иммунитетом прежде всего следует понимать нс защиту, «отторжение от чего-то» (хотя, в частности, эта форма взаимодействия, как отмечалось выше, существует и нс исключается), а способ межклеточного взаимодействия, обеспечиваю­щий поддержание устойчивого равновесия в разных состояниях (физиоло­гическом, патологическом и т.д.), обусловливающий существование живых организмов. Иными словами, иммунологические механизмы (распознава­ния, генерации разнообразия признаков и др.) используются, как это стано­вится очевидным, не только иммунокомпетентными клетками (лимфоцита­ми, прскоммитированными к соответствующим антигенам), но и клетками, не принадлежащими к иммунной системе. При этом, как оказалось, меж­клеточные взаимодействия могут осуществляться одними и теми же молеку­лами адгезии. Например, на поверхности кератиноцитов обнаружены анти­гены CD54 и CD58, которые регулируют адгезивные механизмы, необходи­мые для эффективного развития и протекания иммунных реакций |Panfilis G.D., 1991 j. Покоящиеся кератиноциты экспрессируют также антигены CD29 и CD45A, которые присутствуют на поверхности мноіих лимфоцитов и играют важную роль в развитии иммунных реакций в коже. Кроме того, установлено, что стимулированные кератиноциты способны синтезировать огромные количества различных медиаторов иммунной системы, таких как интерлейкины, ФР, гормоны, КСФ и др.

Всестороннее обсуждение общей концепции о существовании единой системы распознавания и о функционировании на се основе всех жизненно важных биологических процессов в организме (например, таких как регуля­ция биосинтеза белка идр.) можно найти в монографиях А.

Что же касается биологического разнообразия, то этот механизм являет­ся основным параметром эволюционного процесса (одновременно и его ито­гом), функционирующим по принципу обратной связи. Очевидно, что эво­люция «направлена» на увеличение разнообразия. При этом важнейшая тенденция развития экологических систем, регуляция и стабильность кото­рых основывается на биологическом разнообразии, нс усиление жесткости связей, а сохранение и увеличение подвижности, буферное™, взаимозаме­няемости, т. е. повышение функциональною разнообразия. Следовательно, на разнообразии базируются механизмы устойчивости жизни на всех се уровнях — от молекулярною и клеточного до биоцснотического (Чернов Ю. И, 1991J.

Таким образом, можно считать доказанным следующее: 1. Иммунологи­ческие механизмы используются всеми нелимфоидными тканями в норме и при патологии, в процессах осуществления регуляции роста, развития, диф­ференцировки и др. 2. Обоснована общая концепция о существовании еди­

ной системы распознавания с общим предшественником. 3 Теоретически обоснована и экспериментально доказана «сетевая» структура лимфоидной ткани, состоящей из многих параллельных взаимосвязанных и взаимозаме­няемых звеньев (иммунологическая сеть).Последние имеют вариабельное количественное выражение и широко варьируют у каждого индивидуума (большой разброс «нормы»), 4. Новая идеология «иммунологической сети» в иммунологии позволяет рассматривать эту систему как с отрицательными, так и с положительными обратными связями, т. е. дает основание объяснять функционирование лимфоидной ткани на основе саморегуляции. Очень важ­но обратить внимание на то, что в развитии этого направления в лаборато­рии вирусологии и клинической иммунологии МНИОИ им. П. А. Герцена автором книги совместно с В.

Итак, способ межклеточного взаимодействия, всегда начинающийся с распознавания, впоследствии, как надо полагать, в зависимости от его спе­цифики обеспечивает различные эффекты: иммуностимуляцию, иммуноин­гибицию, регуляцию дифференцировки и пролиферации клеток, регуляцию тканевого метаболизма, биосинтез и др.

Нельзя исключить, что иммунологическое распознавание постоянно реа­лизует свой потенциальный полиморфизм за счет механизмов самораспоз- навания.т. е. с использованием механизмов положительной обратной связи. Имеются многочисленнее экспериментальные данные, свидетельствующие отом, что иммуногенез как одну из основных функций включает распозна­вание «свое — чужое»’. Однако все эти сведения не могут быть доказатель­ством того, что система иммунологического распознавания возникла в эво­люции как система с положительными обратными связями (Ерхов В. С., Агеенко А. И., 1991). Допустить это возможно при одном условии: что иммунологические механизмы самораспознавания включены в процесс ге­нерации разнообразия и сетевые регулирующие взаимодействия функцио­нируют не только внутри иммунной системы, но и между иммунной и други­ми системами организма, в частности опухолевой. Следовательно, есть все основания полагать, что способ генерации разнообразия не только исполь­зуется иммунологической системой при формировании исключительно по­лиморфной системы рецепторов иммунологического распознавания, но и является универсальным и обеспечивает генерацию разнообразия (диффе­ренцировку) в онтогенезе в процессах регенерации и др. Это предположе­ние, во-первых, экспериментально подтверждается тем, что антигены глав­ного комплекса гистосовместимости имеют структурную гомологию с ре­цепторами иммунологического распознавания и генетически сцеплены с генами иммунного ответа.

¹ Теория «имунной сети взаимодействующих идиотипов» N.K. Jeme (1974), концепция J Sprent (1985) «двойного распознавания», концепция Н. Kohler с соавт. (1989) «сетевых анти­генов», потенциально представляющих полный репертуар антиидиотипов и др.

пости с другими продуктами сугісрссмсйств иммуноглобулиновых генов в качестве дифференцировочных антигенов. Кроме того, существенным подтверждающим фактом является экспрессия генов V иммуноглобулинов в различных клетках организма, насчитывающих в настоящее время более 40 различных идентифицированных генов или генных семейств. Принадлеж­ность белковой молекулы к суперсемейству Ig определяется по присутствию в ней одного или более участков,гомологичных этой структурной единице [Bona С.А., 1988; Kaartinen М. et al., 1988; Paul W.E., 1988; Sachs D.H., 1988; Hunkapillcr T. et al., 1989; Zonali M., Theze J., 1991 ].

Таким образом, обсуждаемый способ межклеточною взаимодействия, по-видимому, может обеспечить в онтогенезе генерацию разнообразия (диф­ференцировку) признаков. Причем логично ожидать, что при этом неимму­нокомпетентными клетками используются в зеркальном отражении тс же механизмы, которые обусловливают разнообразие, например, антител, воз­никающих в процессе онтогенеза. Известно, что это разнообразие обеспе­чивается не только за счет генов зародышевой линии,но и как минимум следующими четырьмя механизмами: 1) комбинационным,объединяющим разные сегменты V, D, J или V и J и т. д.; 2) механизмом, обусловливающим способ объединения сегментов V, D и J (комбинационные перегруппиров­ки); 3) механизмом соматических мутаций; 4) генетической конверсией и гипермутацией. Однако при обсуждении разнообразия антител следует учи­тывать, что активация В-лимфоцитов является в большинстве случаев Т- зависимым процессом и, естественно, поэтому Т-клстки играют, вероятно, существенную роль в процессе приобретения разнообразия, т.

Итак, вполне вероятно, что аналогичный механизм может функциониро­вать и в опухолевой системе, т. е. возможно, что одна из фундаментальных особенностей опухоли — генерация разнообразия признаков — тоже обус­ловлена экспрессией иммунологических механизмов. В подтверждение этой позиции уместно вспомнить, что F.M. Burnet рассматривал возникновение в филогенезе основной функции иммунитета в качестве одного из эффектив­ных механизмов поддержания биологическою разнообразия, альтернативой которому, по ею мнению, является опухолеобразование, приводящее к сни­жению генерации биолою чес кого разнообразия. Отсюда следует, что глав­ным в концепции F.M. Burnet «защиты» от опухоли является анализ взаимо­действия иммунитет — опухоль по отношению к основному содержанию биологической эволюции — совершенствования способа генерации биоло­гического разнообразия^, е. конкурируют не иммунитет и опухолеобразова­ние, а два способа генерации разнообразия [Ерхов В. С., Агеенко А. И., 1991 ]. Такой подход F.M. Burnet был бы вполне оправдан, если бы в опухо­левой системе снижался уровень разнообразия признаков, что на самом деле не происходит.

Следует заметить, что, вероятнее веет, существует единый универсаль­ный способ генерации разнообразия, а само разнообразие на фенотипичес­ком уровне может иметь различные селективные потенции (вступать в кон­куренцию), частым проявлением которой может быть противоопухолевый надзор и др. Однако это не означает, что иммунитет и канцерогенез исполь­зуют разные способы разнообразия, т. с. имеют различную рсіуляторную основу.

Понятно, что уровень сложности биологических систем в конечном сче­те определяется степенью их биологического разнообразия. Иммунная сис­тема является уникальной по способности генерировать исключительно ши­рокий диапазон разнообразия в виде клеточных эффекторов и гуморальных антител, специфичных к различным антигенам Единая структурно-фун­кциональная основа механизма иммунологическою разнообразия предпол­агает и единый регуляторный способ для его осуществления Если принять во внимание, что этот единый способ обеспечивает генерацию максимально возможною разнообразия, вероятнее всего, именно этот же механизм ис­пользуется в процессе клеточной и тканевой дифференцировки. В против­ном случае степень внутренней сложности была бы ниже уровня сложности системы, обусловливающей защиту, или эволюция использует несколько способов генерации биологическою разнообразия. Обе эти альтернативы маловероятны.

Из сказанною также вытекает, что неоправданно рассматривать отноше­ния организма и опухоли с позиций только надзорных функций иммунитета и межклеточные взаимодействия этих двух систем (иммунитет — опухоль) более сложны. Во-первых, очевидно, следует учитывать, что иммунитет и организм как целостная система (с разнообразием антженных индивиду­альностей) имеет единый способ генерации биологического разнообразия (при этом, как отмечалось, иммунная система обладает наибольшим поли­морфизмом). Во-вторых, нельзя исключить, что и опухолевая система по основному признаку — способу генерации биологическою разнообразия — также имеет аналогичный механизм генерации разнообразия, обусловлен­ный экспрессией единою иммунологического механизма, функционирую­щею как система с положительными обратными связями

Следовательно, согласно предлагаемой нами концепции канцерогенеза, в самой опухолевой системе экспрессированы иммунологические механиз­мы, которые обеспечивают не только процессы иммортализации и прогрсс- сии, но и генерацию разнообразия признаков неопластически трансформи­рованных клеток. Необходимо особо подчеркнуть, что иммунологи чес кос распознавание, с которою, собственно, начинается любое межклеточное взаимодействие, функционирует как система с положительными обратными связями, обеспечивая в ходе этою процесса генерацию разнообразия при­знаков и расширение диапазона иммунологическою распознавания.

Известно, что постоянное прогрессирование и расширение фенотипи­ческою разнообразия является основными биологическими свойствами опу­холевой системы, в первую очередь отличающими ее от нормальной ткани. Очевидно, что самые постоянные и обязательные для опухоли структурные компоненты (эмбриональные, стадиоспецифические, поверхностные анти­гены ЭПА-10), обусловливающие эти стабильные свойства, одновременно служат субстратом ее пролиферативною стимула и генерирования феноти­пическою разнообразия.