3.1. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ЭМБРИОНАЛЬНЫХ ПОВЕРХНОСТНЫХ АНТИГЕНОВ — УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ ИММОРТАЛИЗАЦИИ
Опухолевая система, как отмечалось, обладает главной способностью генерировать широкое разнообразие признаков, что нашло наиболее полное выражение в основополагающей закономерности опухолевой прогрессии, сформулированной L.
Foulds (1964). Кроме индукции фенотипического разнооб- разия, к основным свойствам опухолевого нерегулируемого роста, как нам представляется, относятся бесконечность во времени и неуклонность прогрессии. Помимо этих основных свойств, злокачественная опухоль характеризуется широким многообразием признаков, обусловленных специфичностью их наборов для различных стадий канцерогенеза (от эмбриоспецифнчсских до признаков высокодиффсренцирбванных тканей), наличием эктопических синтезов ит. д., а также тем, что в каждый момент развития опухолевой системы признаки, се составляющие, имеют независимую прогрессию |FouldsL. , 1964]. Вместе с тем, несмотря на постоянное фенотипическое разнообразие, опухолевая система в процессе своего индивидуального развития стабильно сохраняет константные признаки (независимые ни от гистологии ткани, из которой опухоль происходит, ни от стадии опухолевой прогрессии) и константные свойства, обоснованные L. Foulds (1964). Таким одним из наиболее общих свойств опухоли, как неоднократно почеркивалось выше, является Qxmio- мсн се эмбрионизации,т. с. генерация эмбриоспецифнчсских признаков и постоянная экспрессия эволюционно консервативных, стабильных в опухолевой прогрессии эмбриональных, стадиоспецифических, дифференцировочных поверхностных антигенов ЭПА-10. Логично предположить, что именно эти константные признаки опухоли — ЭПА — вовлечены в процесс самоїюддержания опухолевой системы и генерации сю разнообразия признаков.
Необходимо обратить внимание на то, что в нормальных тканях повышение специализации и уменьшение плюрипотентности связаны с прогрессивным снижением их способности к митозу (это выражается пределом Хейфли- ка) (Гаврилов В.
А., Гаврилова Н. С., 1978]. В то же время любому дифферсн- цировочному событию в виде появления новой) признака в нормальных и опухолевых клетках предшествует «квантальное» деление (Holzer Н., 1970]. Следовательно, постоянная тенденция опухолей к митозу (их «бессмертие») и опухолевая прогрессия, вероятно, неразрывно связаны друг с другом.Исходя из сказанного выше, В. С. Ерхов и А. И. Агеенко (1986) эксперимсигально проверили гипотезу, согласно которой опухолевая систе-
{*ис. 29. Динамика синтеза ДНК в опухолевых клетках в смешанной культуре с клетками 10-суточного эмбриона.
I — опухоль + эмбрион; 2 — опухоль (контроль).
По оси абсцисс — время (дни). По оси ординат — показатель синтеза ДНК (имп/мин).
ма «замкнута» на себя с включением в этот процесс своих константных признаков (ЭПА-10), представляющих собой часть стабильной, самоподдерживающсй- ся за счет аугостимула пролиферации программы опухолевых клеток. Сначала была изучена возможность усиления синтеза ДНК в опухолевых клетках (тестируемое по включению pH J-тимидина) в смешанной культуре с клетками-стимуляторами эмбрионов (8—10-дневными) и эмбрионов мышей линии СВА (18—20-днсвны- ми), а также с клетками органов взрослых мышей линии СВА (печени, почки, селезенки). Оказалось, что ЭПА-10 усиливают синтез ДНК в клетках сингенных и аллогенных опухолей различного гистогенеза, индуцированных ДНК-содержащими опухолеродными вирусами, химическими канцерогенами, а также в спонтанных опухолях человека. В наибольшей степени усилением синтеза ДНК клетки опухоли реагировали в ответ на контакт с клетками «ранних» эмбрионов, в которых нс экспрессированы антигены гистосовмсстимости (рис. 29). Способность усиливать синтез ДНК в клетках опухоли в исследованной системе прогрессивно снижалась с увеличением возраста эмбриона и отсутствовала у клеток печени и почек взрослых животных.
Усиление синтеза ДНК в клетках опухоли в смешанной культуре с клетками эмбриона наблюдалось в течение первых суток культивирования и при минимальном содержании (2%) сыворотки в культуральной среде.
Кроме тою, усиление синтеза ДНК устойчиво отмечалось в клетках перевивных линий опухолей. В совокупности эти данные дают основание отвергнуть возможность того, что обнаруженное усиление синтеза ДНК обусловлено примесью лимфоцитов в опухолевой ткани. Для исключения влияния различных растворимых ФР на индукцию синтеза ДНК в клетках опухолей клетки эмбриона помещали в миллипоровые непроницаемые для клеток камеры с диаметром пор 1,2 мМ. В этом случае эффект усиления синтеза ДНК отсутствовал, что указывает на необходимость прямого контакта поверхностей реагирующих клеток. Очевидно, это является признаком, отличающим полученный нами феномен от усиления синтеза ДНК в опухолевых клетках под влиянием растворимых ФР IАгеенко А. И., 1986; Иващенко Ю. Д., Осипова Л. А., 1986; Тобаго G J., 1982, 1987; Stilles C.D., 1985; Santon J.В. etal., 1986]. •Усиление синтеза ДНК в клетках опухоли в смешанной культуре происходило при их контакте нс только с клетками эмбриона, но и с клетками опухоли. Важно, что этот феномен блокировался антиидиотиническими антителами против ЭПА-10 (рис. 30).
Рис. 30. Плиние антиидиотилическиханти- эмбриональных антител на синтез ДНК в клетках саркомы мышеи (р < 0,05).
1 — опухолевые клетки, обработанные сывороткой против сингенных лимфоцитов интактных мышей; 2 — опухолевые клетки, обработанные антиидиотипической сывороткой против ) 0-дневных эмбрионов. По оси ординат — относительный уровень синтеза ДНК.
Таким образом, опухолевые клетки путем контакта поверхностных мембран, распознавая своими поверхностными рецепторами ЭПА-10, усиливают синтез ДНК. Природа этих распознающих рецепторов не совсем ясна. Представленные факты дают основание предполагать, что в опухоли существует аутоколебательный механизм самораспознава- ния поверхностных, стабильных в опухолевой прогрессии структур, взаимодействие которых обеспечивает постоянную стимуляцию пролиферативных процессов в опухолевой системе. Следовательно, на основе этого механизма аутостимуляции пролиферации можно связать в единый процесс стабилизацию эмбриональных свойств (эмбрионизацию), индукцию фенотипического разнообразия и бесконечность самоподдержания опухолевых клеток. Поскольку аутостимуляция пролиферации сохраняется на всех стадиях опухолевой прогрессии, есть основания предполагать, что этот феномен стимуляции синтеза ДНК имеет непосредственное отношение к механизму иммортализации опухолевой системы.