3.3. КОНЦЕПЦИЯ САМОПОДДЕРЖАНИЯ ОПУХОЛИ

На протяжении последних лет в лаборатории вирусологии и клинической иммунологии МНИОИ им. П. А. Герцена А. И. Агеенко и В. С. Ерховым была теоретически разработана, а затем экспериментально обоснована новая кон­цепция канцерогенеза — самоподдержания опухоли.

В соответствии с этими постулатами предлагаемая концепция канцероге­неза рассматривает опухолевую систему как самоподдерживаюгцийся аутоко- лсбатслыгьгй процесс иммунологического распознавания собственных повер­хностных эмбриональных антигенов ЭПА-10. Доказано, что это распознава­ние сопровождается усилением синтеза ДНК в опухолевых клетках различ­ной природы и гистогенеза (разные опухоли мыши и человека). Следователь­но, механизм самоодсржания опухолевой системы высококонссрвативсн и устойчив в опухолевой прогрессии. Существенно также и то, что он НС является случайным по отношению к опухолевому росту, поскольку выража­ет основные (фундаментальные) свойства опухолеобразования и оггухолевой

систем^, ^ограниченный во времени рост (иммортализация), генерацию разнообразия признаков (неуклонность прогрессии), инвазивный рост, мстас- тазирование и,наконец, гетерогенноегь клеток, составляющих опухоль, как функциональную, так и морфологическую. При этом прогрессия неопласти­чески трансформированных клеток обусловливается расширением их диапа­зона иммунологического распознавания.Понятно, что для возникновения пер­вой стадии канцерогенеза (иммортализации и, естественно, прогрессии) в одной клетке необходимо совпадение во времени как минимум двух незави­симых событий: постоянного синтеза ЭПА-10 и экспрессии самоноддсржива- ю ще гос я механизма их иммунологического распознавания,устойчивого в опу­холевой прогрессии.

• Таким образом, константной (и специфичной для опухоли) частью опухо­левой прогрессии является самоподдерживающаяся система иммунологичес­кого распознавания своих собственных ЭПА-10. Иными словами, сама опу­холь представляет собой особым способом организованную систему иммуно­логического распознавания, что даст основание совершенно по-новому рас­сматривать взаимоотношения иммунитет — опухоль. Дело в том, что до сих пор эти отношения всегда оіраничивались альтернативой — или иммуноин­гибиция (осуществление только надзорных функций иммунитета) или имму­ностимуляция опухолевого роста. Вместес тем,как следует из всего представ­ленного материала и его обсуждения, нельзя ограничивать иммунологичес­кие взаимоотношения организм — опухоль только рамками лотки «ингиби­ция — стимуляция». Основой таких отношений служит взаимодействие ди­намической (генерирующей разнообразие),постоянно прогрессирующей мак­росистемы иммунитета(опухоль) и измененной макросистемы иммунитета (организма).. Исходя из этой позиции канцерогенез реализуется, вероятно, при совпадении условий изменения иммунного статуса (например, индукция клонов лимфоцитов, коммитированных к ЭПА-10, в результате чего возника­ет иммуностимуляция клеток, несущих эти антигены) и появления самопод­держивающейся системы (опухоль) иммунологического распознавания этих антигенов, вследствие которого формируется аутостимул пролиферации.

Итак, в процессе канцерогенеза эволюционно консервативные ЭПА-10 выполняют двоякую роль: являются мишенями иммунологического усиления роста опухоли (экзогенный стимул) и в то же время постоянно стимулируют пролиферативные процессы в клетках опухоли, имеющих рецепторы к ним (аутостимуляция пролиферации). Следовательно, сама опухолевая ткань им­мунологически через эмбриональные антигены «замыкается сама на себе» и, таким образом, возникает главный, фундаментальный признак опухолевой системы — аутостимул пролиферации трансформированных клеток,т. е. не­ограниченный, нерегулируемый организмом рост клеток.

С обсуждаемой позиции главная особенность опухолевой системы заклю­чается в наличии и рсализаии в ней двух независимых программ, объединен­ных и стабилизрованных общим механизмом (аутостимуляция пролифера­ции), т. с., очевидно, имеется аналог гибридизации между эмбриональной плюрипотентной и иммунокомпетентными клетками. Причем усиленная про­лиферативная активность обусловливает расширение диапазона признаков в

каждой из двух подсистем, составляющих опухоль (Агеенко А. И., 1986 1989, 199С. ~рхов В. С , Агеенко А. И., 1986, 1990, 1991). Как уже отмеча­лось, предлагаемая концепция канцерогенеза — самоддсржания опухоли рас­сматриваем аутоиммунитет как одно из звеньев канцерогенеза, т. с. возникно­вение клонов лимфоцитов, иммунных к определенным опухолеассоцииро- ванным антигенам, что создает дополнительный пролиферативный стимул Следовательно, механизм иммуностимудяции постулируется при этом как биологическая категория, как общий регулятор роста тканей в организме, в частности регенерирующих. Данная концепция, вероятно, может иметь более широкое значение, и канцерогенез можно рассматривать как частный случай нарушения физиологического аутологичного иммунного контроля клеточной пролиферации.

Итак, нельзя иключить,что иммуностимуляция является механизмом, за­пускающим канцерогенез, а затем, вероятно, играющим существенную роль в прогрессии опухолей. Иными словами, быстрое размножение трансформиро­ванных клеток происходит тогда, когда на их поверхности появляется анти­ген (антигены), вызывающий стимуляцию их роста. В опухолях разной при­роды на поверхности клеток, образующих эти системы, экспрессируются эмбриональные антигены одной и той же серологической специфичности, константные в опухолевой прогрессии и эволюционно консервативные.

Очень важно, что иммуностимуляция имела место нс только при взаимо­действии лимфоидных клеток с опухолевыми клетками, но и в процессе канцерогенеза.Оказалось, что введение смеси клеток эмбриона, инфициро­ванных опухолеродным вирусом SA7(C8) in vitro, вместе с неимуунными лимфоцитами сублетально облученным реципиентам вызывало статистичес­ки достоверное усиление опухолеобразования. Иными словами,под действи­ем опухолеродного вируса, очевидно, усиливается экспрессия антигенов-ми­шеней иммуностимулирующего действия лимфоцитов; это проявляется в уси­лении опухолеобразования. Следовательно, сочетание экспрессии ЭПА-10 в клетках-мишенях, подверженных озлокачествлению, с появлением клонов лимфоцитов, иммуных к ним, может иметь существенное значение не только в опухолевой прогрессии, но и в опухолевой трансформации.

Показано, что иммуностимуляция может обусловливаться как нормальны­ми, так и иммунными радиочувствительными и кортизонрезистентными Т- клетками, коммитированными к ЭПА-10 (Агеенко А. И., 1978; Агеенко А. И., Ерхов В. С., 1979). Активность этих клонов регулируется гомеостатическими механизмами, которые повреждаются при сублстальном облучении мышей. В последующем феномен иммуностимуляции опухолевого роста был подтверж­ден на многих других экспериментальных системах. С помощью фракциони­рования установлено, что У/325-Т-лимфоциты стимулируют рост опухоли, а У/325*-Т-лимфоциты способствуют быстрой регрессии трансформированных клеток [Fernandez-Cruz Е. et al., 1980). Обнаружено также, что стимулирую­щим действием на рост различных сингенных опухолей обладают макрофаги (Gabizon A.

22ft

При развитии 5А7(С8)-канцсрогенеза был детально изучен иммунный ответ на разные опухолеассоциированные антигены (TSTA, ранние эмбрио­нальные стадиоспецифические), экспрессирующиеся на поверхности тран­сформированных клеток. Оказалось, что иммунные реакции на ЭПА-10 явля­ются наиболее ранними. Они формируются в ранние сроки латентною пери­ода и стабильно сохраняются в течение длительного времени, достигая мак­симума к ЗО-му дню латентного периода канцерогенеза, индуцированного опухолеродным аденовирусом обезьян SA7(C8) у мышей линии СВА |Агеен- ко А. И. и др., 19861. Эти иммунные реакции, с одной стороны, очевидно, обусловливают иммуностимуляцию роста опухоли, а с другой — выступают в качестве фактора, лимитирующего противоопухолевый иммунитет, вероятно, на основе механизма антигенной конкуренции, поскольку реакции на другие опухолеассоциированные антигены возникают значительно позднее, и следо­вательно, протекают на их фоне. При $А7(С8)-канцсрогенсзе в селезенке мышей линии СВА отсутствуют клоны клеток, токсичных для клеток синген­ных эмбрионов ранних стадий развития, и имеются киллеры для клеток гомологичной опухоли. При развитии 8А7(С8)-канцерогенеза нс были обна­ружены клетки-супрессоры киллеров, коммитированных к клеткам гомоло­гичной опухоли (Авясов Р. и др., 1985; Агеенко А. И. и др., 1985, 1986]

Суммируя приведенные данные, можно заключить следующее. 1. В селе­зенке опухоленосителсй содержатся клоны лимфоцитов, способных усили­вать рост опухолей. 2. ЭПА-10 является мишенью для иммуностимуляции опухолевого роста. 3. В системе, чувствительной к вирусному канцерогенезу, толерантность к ранним эмбриональным, стадиоспецифическим, опухолеас­социированным антигенам не является абсолютной, а обусловливается еще какими-то контрольными механизмами. 4 Клоны лимфоцитов, коммитиро­ванные к этим антигенам,возникают в селезенке задолго до появления опухо­ли. 5. Имеется параллелизм между активностью лимфоцитов, коммитирован­ных к ЭПА-10, и стадией канцерогенеза (иммунная реакция наиболее интен­сивна до 30-го дня латентного периода вирусного онкогенеза).

Следовательно, можно предполагать, что канцерогенез является механиз­мом с положительными обратными связями, часть которых несомненно име­ет иммунологическую природу.

Следует особо подчеркнуть, что вероятное наличие двух групп антигенов

на поверхности опухолевых клеток, антигенов-«стимуляторов» и антигенов для иммуьч/цитолиза, заставляет дифференцированно использовать различ­ные иммуномодуляторы, стимулирующие специфический противоопухоле­вый иммунитет (к сожалению, это положение пока не учитывается при созда­нии рациональных схем химиоиммунотерапии опухолей). Значение этих дан­ных прежде всею заключается в том, что, возможно, обнаруженный меха­низм иммуностимулянии роста опухоли является частью общего иммунного контроля клеточной пролиферации, обеспечивающего, в частности, процесс регенерации и другие физиологические процессы в организме. Таким обра­зом, сочетание возникновения определенною типа антигенной трансформа­ции клеток и появления клонов лимфоцитов, иммунных к этим антигенам, можно рассматривать в качестве механизма канцерогенеза, поскольку усиле­ние нролифі рации, по мнению многих исследователей, является обязатель­ном и основным условием малигнизации. При этом, возможно, иммуности- муляция обеспечивает положительную селекцию клонов опухолевых клеток, осуществляющих ауторсіуляцию пролиферации на основе механизма, едино­го с механизмом иммуностимуляции. С этой позиции иммуностимуляция представляет собой нс просто процесс увеличения массы опухоли, а меха­низм стабилизации опухолевого фенотипа, главной особенностью которого являются нерегулируемый рост и способность генерировать разнообразные признаки. Справедливость этого предположения подтверждается способностью клеток опухолевой ткани секретировать различные трансформирующие фак­торы, усиливающие пролиферацию опухолевых и нормальных клеток.

Данные, согласно которым непосредственное взаимодействие определен­ного клона лимфоцитоа с ЭПА-10 вызывает стимуляцию роста опухоли, позволили предположить существование аналогичного механизма в самой опухолевой ткани, т. с. экспрессию механизмов иммунологического распоз­навания своих эмбриональных антигенов, формирующих аутостимуляцию пролиферации. Иначе говоря, появилась реальная возможность проверить способность ЭПА-10 — наиболее стабильной в опухолевой прогрессии струк­туры — обусловливать аутоколебательный механизм самоподдержания опу­холевой системы. Получены экспериментальные данные, подтверждающие эту гипотезу.

Клетки сарком, индуцированных вирусом SA7(C8), в смешанной одно­направленной культуре реагируют усилением синтеза ДНК в ответ на кон­такт с сингенными клетками эмбриона ранней стадии развития (10—12-й день). Этот феномен имеет место и в случае клеток плода (16—18-й день), но в значительно меньшей степени и только в сингенной системе. Существенно, что опухолевые клетки вызывают цитолиз, оцениваемый по высвобождению 1^5|Сг], сингенных клеток нормального фенотипа взрослых особей (Ерхов В. С., Агеенко А. И., 1984]. По-видимому, за счет этого обнаруженного нового биологического свойства (цитотоксичность в отношении клеток нормально­го фенотипа) опухолевые клетки главным образом обеспечивают свой инва­зивный рост. В. С. Ерхов и А. И. Агеенко (1986) получили данные, свиде­тельствующие о том, что ЭПА-10 способны усиливать синтез ДНК в синген­ных и аллогенных опухолях различной этиологии (индуцированных ДНК- содержащими опухолеродными вирусами, химическими канцерогенами, а также в опухолях человека) и гистогенеза. Этот вывод обоснован тем, что в наибольшей степени усилением синтеза ДНК опухолевые клетки реагируют в ответ на контакт с клетками «ранних» эмбрионов, в которых не экспресси­

рованы антигены гистосовмсстимости. Эффект усиления синтеза ДНК опу­холевыми клетками в смешанной однонаправленной культуре имеется как в логарифмической, так и в стационарной фазах роста культуры, в системе с первичными и с перевивными опухолями, а также при контакте поверхнос­тей опухолевых клеток друг с другом. При этом усиление синтеза ДНК, происходящее при увеличении концентрации опухолевых клеток, служит прямым доказательством существования механизма аутостимуляции проли­ферации в опухолевой системе.

Способность стимулировать синтез ДНК в изученной системе проірессив- но снижается с увеличением возраста плода и отсутствует у нормальных клеток (печень, почки). Этот феномен в клетках опухоли в смешанной с клетками эмбриона культуре наблюдается в течение первых сугок культиви­рования и при минимальном, содержании сыворотки (2%) в культуральной среде. Кроме топ), данный процесс устойчиво отмечается в опухолевых клет­ках перевивных линий. В совокупности эти факты позволяют отвертуть возможность топ), что индукция синтеза ДНК в изученных тест-системах обусловлена примесью лимфоцитов в опухолевой ткани. Наконец, данный феномен не имеет ограничений ПО локусу ГИСТОСОВМССТИМОСТИ Н-2, он более выражен и постоянен в клетках индуцированных опухолей, прошедших боль­шое число пассажей, проявляется в гетерологичной системе (клетки опухо­лей человека + клетки эмбриона мыши). Это указывает на высокую эволюци­онную консервативность генов, кодирующих ЭПА-10. В гетеролоіичной сис­теме феномен выражен наиболее значительно. В. С. Ерхов и А. И. Агеенко (1986) получили данные, свидетельствующие о том, что опухолевые клетки гетерогенны по свойству отвечать усилением синтеза ДНК в смешанных однонаправленных культурах с клетками эмбрионов и в опухолевой ткани происходит процесс селекции по этому признаку.

К настоящему времени накопились многочисленные сообщения об учас­тии механизма аутокринной регуляции в патогенезе некоторых бластоматоз­ных процессов, т. е. о наличии иногда в опухолевых системах аутостимуля­ции пролиферации, возникающей за счет синтеза различных растворим’їх факторов, которые стимулируют рост опухолевых клеток. В отличие от этих сведений В. С. Ерхов и А. И. Агеенко (1986) получили данные о том, что синтез ДНК в опухолевых клетках в смешанной однонаправленной культуре с клетками эмбриона требует контакт поверхностей, участвующих в реакции клеток. Об этом свидетельствует отмена эффекта усиления синтеза ДНК при использовании эмбриональных клеток, помещенных в миллипоровую каме­ру, не проницаемую для клеток (диаметр пор 1,2 мМ). Очевидно, это отличает наблюдавшийся авторами феномен от усиления синтеза ДНК в опухолевых клетках под влиянием растворимых ФР. Нельзя исключить, что вследствие контакта поверхностных мембран трансформированных клеток происходит экспрессия продукта (-ов) протоонкогена (-ов) (пока нс выявленных), имею­щих отношение к пролиферативному ответу и проявляющих свое действие внутри клетки, в том числе и в ядре, взаимодействуя с ДНК.

В следующей серии экспериментов А. И. Агеенко и соавт. (1990) показа­ли, что эпитоп эмбриональной) стадиоспецифического фосфобелка р53 — продукта антионкогена— участвует в стимуляции синтеза ДНК » опухоле­вых клетках, поскольку обработка эмбриональных клеток in vitro МАТ про­тив белка р53 (гибридома рАв-421) устраняет этот эффект в модельной систе­ме. На основании этих результатов можно сделать вывод о том, что эпитоп

фосфобелка р53 поверхностной мембраны клеток непосредственно участвует в формировании эмбриоспецифической детерминанты ЭПА-10, распознавае­мой рецепторами клеток опухоли. Вследствие этого происходит усиление синтеза ДНК в опухолевых клетках. В то же время обработка опухолевых клеток МАТ против белка р53 не нарушает их способности усиливать синтез ДНК в смешанной однонаправленной культуре с клетками опухоли и эмбри­она. Следовательно, детерминанта фосфобелка р53, всротяно, нс входит в состав рецептора клеток опухоли, распознающего этот белок.

Из приведенных экспериментальных материалов следует, что эмбриоспе- цифическая детерминанта ЭПА-10 комплексная и включает в себя как мини­мум одну детерминанту фосфобелка р53 — продукта аіггионкогсна — и иди- отипическую детерминанту рецептора иммунологического распознавания, обусловливающую механизм самоподдержания опухоли и специфичность про­цесса. Не исключено, что в комплексную структуру ЭПА-10 входят и детер­минанты других антионкогенов, в частности белка Rb с молекулярной массой 105 СХХ) — продукта гена восприимчивости к ретинобластоме или продуктов антионкогенов WT1, NF1, DQC, Krev-І, ассоциированных со многими злока­чественными новообразованиями человека. При этом очень важно обратить внимание на то, что блатоматозный механизм самоподдержания, очевидно, функционирует при необычной ситуации, а именно когда распознающая структура (рецептор иммунологического распознавания) одновременно явля­ется частью распознаваемой структуры, т. е. ЭПА, в состав которого входит идиотипическая детерминанта рецептора иммунологического распознавания опухолевых клеток. Об этом, в частности, свидетельствуют эксперименты, в которых производили предварительную раздельную обработку in vitro «отве­чающих» или «стимулирующих» клеток (опухоль + опухоль, опухоль + эм­брион) антиидиотипической антиэмбриональной сывороткой в реакции ин­дукции синтеза ДНК в смешанной однонаправленной культуре. При такой постановке эксперимента эффект стимуляции синтеза ДНК в том и в другом случае отсутствовал.

С помощью иммунофлюоресценции на креостатных срезах показано на­личие идиотипической детерминанты, общей для клеток различных экспери­ментальных опухолей и разных опухолей человека. В этих экспериментах полученная особым способом иммунизации сингенных мышей линии СВА антиидиотипическая антиэмбриональная сыворотка реагировала только с опухолевыми клетками различной природы и гистогенеза. Следовательно, эти данные подтверждают гипотезу об экспрессии в данных клетках на лю­бом этапе прогрессии единого антигенного маркера (эмбриоспецифнческая детерминанта ЭПА), связанного с рецептором иммунологического распозна­вания. Все эти факты, естественно, с высокой вероятностью указывали на функционирование в опухолях единого механизма иммортализации. Язя под­тверждения общности этого антигенного маркера был использован также прием перекрестной адсорбции сыворотки на каком-то одном типе клеток опухоли с последующей проверкой ее активности на других опухолях. Под влиянием предварительной адсорбции этой сыворотки на клетках SA7(C8)- сарком исчезла активность сыворотки в отношении других тестируемых ти­пов опухолей. Все представленные выше факты позволяют сделать заключе­ние о наличии единого антигенного маркера для всех типов опухолей, а также о функционировании в опухолевой системе механизма иммунологи­ческого распознавания своих собственных ЭПА-10.

Установлено, что этот поверхностный универсальный антигенный маркер опухолевого роста (эта детерминанта, содержащая данный идиотин) секрети­руется опухолевыми клетками в плазму крови и адсорбируется эритроцитами больного. Этот факт был продемонстрирован в модифицированной реакции гемагглютинации с использованием антиидиотипической антиэмбриональ­ной сыворотки (иммуномодификации СОЭ). На основании таких разработок автором книги совместно с В С. Ерховым предложен способ диагностики опухолевого роста (на доброкачественные и злокачественные опухоли). По результатам гемагглютинации с эритроцитами больных с опухолями, пациен­тов с неопухолевыми болезнями и практически здоровых лиц предлагаемый RT-тест обладает 94% специфичностью и 93% чувствительностью (в популя­ции RT-тест функционируют в 5-и%).

RT-тест, выявляющий опухолевый рост в организме с момента функцио­нирования в клетке стабильного в опухолевой прогрессии механизма само­поддержания, тем самым принципиально по идеологии и, естественно, мето­дически коренным образом отличается от классического морфологического метода диагностики опухолей. При использовании последнего понятие «зло­качественность» ассоциировано только с инвазивным ростом, что, собствен­но, и является основным фактором, оіраничивающим его эффективность. RT-тест может, например, в случаях неясности диагноза (морфологический метод) при дисплазиях I, И и III стадий, а также карциномах in situ сущес­твенно дополнять морфологические исследования. Учитывая эту возможность определения опухолевого роста в организме RT-тсстом до стадии клинически выраженных проявлений бластоматозного процесса (с момента функциони­рования в клетке механизма самоподдержания опухоли), этот тест очень эффективно может использоваться в скрининге при отборах групп повышен­ного риска, а также в мониторинге лечения (контроль эффективности прове­денной терапии), в выявлении рецидивов и метастазов после радикально проведенного лечения и др. Особенно высока эффективность применения RT-теста при новообразованиях с хорошо развитой системой васкуляризации (опухоли легких, пищевода, молочных желез и т. д ), поскольку в этих усло­виях обеспечена наиболее достаточная секреция в циркуляцию (плазму кро­ви) ЭПА-10.

Итак, в пользу функционирования в опухолевой системе механизма аутос­тимуляции пролиферации (самоподдержания) свидетельствуют следующие факты. 1. В клетках злокачественных новообразований различного іистоге- неза и этиологии усиливается синтез ДНК при контакте с клетками эмбрио­нов ранней стадии развития (10—12 дней) и с клетками гомологичных опухо­лей. 2. Этот феномен обусловлен контактом поверхностей, участвующих в реакции клеток, а не растворимыми ФР. 3. Степень стимуляции синтеза ДНК не зависит от исходного уровня синтеза ДНК в клетках опухоли.4. В сисісмс in vivo контакт поверхностей клеток опухоли и клеток эмбриона вызывает усиление роста опухоли. 5. С помощью МАТ против фосфобелка р53 показа­но, что в феномене стимуляции синтеза ДНК в опухолевой системе участвует эпитоп этого белка, который нс входит в состав рецептора клеток опухоли, распознающего его. 6. Установлено, что клетки опухолей различного гистоге­неза и природы (в том числе спонтанные, а также опухоли человека) содер­жат комплексный ЭПА-10, включающий в себя как минимум одну детерми­нанту фосфобелка р53 — продукта антионкогена и идиотипичсскую детер­минанту рецептора иммунологического распознавания самого себя. 7. С по­

мощью иммунофлюорссценции на криостатных срезах наличие этой идиоти пической детерминанты обнаружено в клетках различных эксперимеиталь ных опухолей и разных опухолей человека, причем существенно, что выявля­емый поверхностный антиген был «общим» у всех этих новообразований 8. Раздельная обработка in vitro, антиидиотипичсскими антимбриональными антителами «отвечающих» и «стимулирующих» клеток в смешанной одно­направленной культуре (опухоль + опухоль, опухоль-»- эмбрион) блокирует стимуляцию синтеза ДНК в опухолевых клетках. Это свидетельствует о том. что рецептор иммунологического распознавания (распознающая структура) одновременно является составной частью распознаваемой структуры — ЭПА

Итак, в опухолях установлен новый механизм аутостимуляции пролифе­рации, реализующийся при контакте клеточных поверхностей. Этот меха­низм самоподдержания имеет непосредственное отношение (и, возможно, полностью определяет) к основополагающим свойствам опухолеобразова­ния — иммортализации и прогрессии. Следовательно, в основе неопласти­ческого превращения клеток и опухолевой прогрессии, очевидно, лежат ме­ханизмы иммунологического распознавания своих ЭПА-10, представляющие собой устойчивую, высокоспецифическую систему. Функционирование этих антигенов в качестве мишеней иммуностимуляции опухолевою роста (экзо­генное воздействие лимфоцитами) и одновременно в качестве структур, фор­мирующих аутостимул для пролиферации самой опухолевой ткани, позволя­ет объединить в единый механизм канцерогенеза аутоиммунитет, иммуности­муляцию и процесс эмбрионизации. Существенно, что процесс эмбриониза­ции (в том числе постоянный синтез ЭПА-10) нсопласитчески трансформи­рованных клеток представляет собой универсальное свойство опухоли. При этом важно отметить, что* в генетически селекционной по чувствительности к канцерогенезу системе изменения иммунного статуса (иммуностимуляиии) совпадают по своему биологическому «смыслу» с процессами, происходящи­ми в самой опухолевой ткани (аутостимуляция пролиферации), обеспечивая стабилизацию опухолевого фенотипа. Вероятно, сам принцип аутостимуля­ции роста опухоли (в том числе и иммуностимуляция) является всеобщим, а участие в нем рахзичных растворимых ФР — частным (дополнительным), но не обязательным признаком опухолевой системы. Очевидно, система рецеп­тор — эмбриональный антиген поверхностной мембраны опухолевой клетки имеет самоподдерживающийся, взаимообусловленный характер, т. е. в ре­зультате трансформированные клетки оказываются «запертыми» в постоянно пролиферирующей системе.

Экспрессия эмбриональных, поверхностных, опухолсассоциированных антигенов и механизмов иммунологическою разнообразия представляет со­бой два мутационных независимых процесса. Вероятно, опухоль возникает и прогрессирует лишь в том случае, если иммунологическое распознавание своих собственных эмбриональных антигенов обладает самоподдержанисм. Следовательно, в некоторых случаях дзя возникновения прогрессивною опу­холевого роста необходимым и достаточным является механизм экспрессии иммунологическою распознавания собственных эмбриональных антигенов, т. е. опухоль функционирует по принципу системы с положительными обрат­ными связями на основе иммунных механизмов. Иммунологическая природа опухолевою роста подтверждается также свойством опухолевых клеток вы­зывать цитолиз клеток нормальною фенотипа.

В заключение следует подчеркнуть, что предложенная А. И. Агеенко и

3. С. Ерховым новая концепция канцерогенеза объединяет в единый процесс аутоиммунитет, экспрессию эмбриональных, стадиоспецифических, повер­хностных антигенов и ускорение темпов роста и размножения клеток в ка­честве механизма опухолевого перерождения. Впервые с позиций новой фи­лософии эта концепция объясняет универсальный механизм самоподдержа- «ия опухолевой системы, т. е. ее иммортализацию и прогрессию. Причем центральной, константной структурой этого механизма являются эмбрио­нальные, стадиоспецифические, дифференцировочные, поверх постные анти­чны (ЭПА-10). Следует обратить внимание на то, что характерной чертой обнаруженного аутостимула пролиферации опухоли является отсутствие кор­реляции между исходным уровнем синтеза ДНК в смешанной однонаправ­ленной культуре с клетками эмбриона и гомологичными клетками опухоли. По-видимому, это обстоятельство можно объяснить наличием разных про- ірамм развития опухолевой клетки, контролирующих синтез ДНК: програм­мы прогрессирующего отбора (собственно «опухолевой») и программы нор­мального фенотипа («исходной» перед опухолевой трансформацией). Понят­но, что по мере прогрессии трансформированных клеток преобладающим становится тип клеток с наиболее выраженным опухолевым фенотипом, ха­рактеризующимся прежде всего функционированием системы постоянно под­держивающей аутостимуляцию пролиферации опухолевых клеток. Очевид­но, ЭПА-10 являются также обязательным условием селективного механиз­ма, обеспечивающего как стабилизирующий, так и проірсссивньїй (прогрес­сия опухоли) отбор в опухоли. В самогюддсрживающийся аутоколебательный механизм опухолевой системы постоянно вовлечена распознаваемая иммуно­логически комплексная эмбриоспсцифическая детерминанта, в состав кото­рой входит, как минимум, эпитом фосфобелка р53 — продукта антионкогена и идиотипичсская детерминанта рецептора иммунологического распознава­ния, задействованного в данном механизме. Следовательно, обнаруженная эмбриоспсцифическая детерминанта ЭПА-10 является универсальной и на­иболее стабильной структурой (остальные составляющие части ЭПА-10 мо­їут в некоторой степени быть вариабельны) дія опухоли, а иммунологичес­кий механизм се распознавания является константным компонентом про­цесса самоподдержания опухолевой системы. Таким образом, можно выдви­нуть главный постулат:- сложные взаимоотношения двух систем иммуни­тет — опухоль соотносится между собой как система и подсистема, что и обусловливает основные параметры иммунологического статуса в процессе канцерогенеза.

Заключение

Современная экспериментальная онкология (в том числе и молекулярная) характеризуется процессом стремительного накопления многочисленных фак­тов, касающихся изучения и определения различных частных сторон канце­рогенеза. Однако практически отсутствуют исследования, которые пытались бы связать эти частные проявления и признаки онкогенеза с общими характе­ристиками «антисоциального» повеления в организме опухолевых клеток и опухолевой системы в целом.На фоне этих многочисленных разработок осо­бую научно-теоретическую и практическую (разработан универсальный RT- тест на опухолевый рост) значимость представляет экспериментально обос­

нованная А. И. Агеенко с В.С. Ерховым (1982—1986, 1989—1991) новая концепция канцерогенеза. Согласно концепции, в самой опухоли экспресси­рованы самоподдерживающиеся иммунологические механизмы, обеспечива­ющие се основополагающие свойства, а именно процессы иммортализации и прогрессии, т. е. постоянной генерации разнообразия биологических призна­ков. Все другие признаки опухолевой системы рассматриваются в качестве вторичных, например такие феномены, как инвазивный рост и метастазиро- вание, объясняются расширением диапазона иммунологического распознава­ния, происходящего в процессе опухолевой прогрессии.

Поскольку некоторые аспекты предложенной концепции самоподдержа­ния опухоли могут бьггь в настоящее время в какой-то мере гипотетичны, естественно, необходима дальнейшая тщательная экспериментальная разра­ботка этой ключевой проблемы опухолевого роста. При этом основное вни­мание необходимо уделить изучению природы распознаваемой (эмбриональ­ные, стадиоспецифические, поверхностные антигены) и распознающей (ре­цептор иммунологического распознавания) частей этой системы. Необходи­мо также детально исследовать внутриклеточную систему передачи сигналов, обеспечивающих постоянную аутостимуляцию пролиферации опухолевых клеток с включением в этот процесс определенных клеточных онкогенов, антионкогенов и генов — эффекторов трансформации, в том числе еще не идентифицированных. Иными словами, проблема анализа взаимосвязи меж­ду функционированием обнаруженного универсального для опухолей меха­низма и особенностями регуляции активности генома клеток в процессе их неопластической трансформации в ближайшие годы будет первостепенной. Эго особенно важно и для определения биологической категории данного' механизма, функционирующего, очевидно, на разных этапах онтогенеза (пред­варительные экспериментальные данные получены). Идентификация указан­ного механизма на различных этапах эмбриогенеза позволит с высокой веро­ятностью связать его с дифференцировкой, т. е. механизмом генерации раз­нообразия признаков. При этом нельзя исключить возможность функциони­рования на каждом этапе эмбриогенеза своей стадиоспецифической идиоти­пической детерминанты (их своеобразный «каскад»), обеспечивающей сти­муляцию пролиферативных процессов. Если эти предположения подтвердят­ся, то появится возможность и нового определения уровня дифференцировки опухолевых клеток, новой оценки их биологии и прогноза опухолевой болез­ни в целом.