1.1.4. Возрастные особенности ревматических заболеваний у детей. Ювенильный ревматоидный артрит: клинико-патогенетические варианты
Ювенильный ревматоидный артрит является общим термином для артритов, которые начинаются в возрасте до 16 лет и сохраняются в течение более 6 недель. ЮРА является наиболее распространенным хроническим ревматическим заболеванием у детей и является одной из основных причин инвалидизации [29].
Американская коллегия ревматологов выделяет три основных клинических варианта ЮРА: олигоартрит, полиартрит и системный вариант болезни [6]. Гетерогенность ЮРА предполагает, что различные факторы вносят свой вклад в патогенез данного заболевания. Хотя точный механизм, приводящий к развитию ЮРА остается неизвестным, провоспалительные цитокины ответственны, по крайней мере, за часть клинических проявлений при всех типах ЮРА.
Синовиальные оболочки больных ЮРА содержат активированные Т- и В- лимфоциты, плазматические клетки и активированные макрофаги, которые привлекаются с помощью интенсивного процесса образования новых сосудов. Клетки иммунной системы, в том числе активированные синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты, инициируют деструкцию хряща и костной ткани. Было установлено, что «вербовка», активация и эффекторная функция каждой из этих линий осуществляется, главным образом, через сеть цитокинов [85]. Антиген-специфические Т-клетки, по всей видимости, играют центральную роль в патогенезе артрита. Т-клеточные инфильтраты состоят в основном из Т-хелперов 1 (Th1) клетки, которые экспрессируют высокую
концентрацию рецепторов хемокинов [178,200]. Th1 клетки стимулируют В- клетки, моноциты, макрофаги, и синовиальные фибробласты, которые, в свою очередь, вырабатывают иммуноглобулины и медиаторы воспаления. Активированные В-клетки продуцируют иммуноглобулины, в том числе ревматоидный фактор (РФ) и антинуклеарные антитела. Точная патогенетическая роль РФ остается неизвестной, но он может приводить к активации системы комплемента путем образования иммунных комплексов.
Антинуклеарные антитела, которые в основном связаны олигоартритическим вариантом начала, как сообщается, действуют против различных ядерных мишеней, ни одна из которых не является специфической для РА. Активированные макрофаги, лимфоциты и фибробласты, а также их продукты, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и остеопонтин, могут стимулировать ангиогенез. VEGF экспрессируется на высоком уровне в синовиальной ткани, в то время как остеопонтин повышается в синовиальной жидкости и ткани, и коррелирует с «новой» васкуляризацией [61,212].ФНО-а и ИЛ-1, продуцируемые активированными моноцитами, макрофагами, и синовиальными фибробластами, скорее всего, играют основную роль в патогенезе РА. Эти цитокины обнаруживаются в синовиальной жидкости или тканях большинства пациентов с РА и, как известно, стимулируют мезенхимальные клетки, такие как синовиальные фибробласты, остеокласты и хондроциты, высвобождать разрушающие ткани матричные металлопротеиназы [142,174,217]. ФНО-а и ИЛ-1 также подавляют продукцию тканевых ингибиторов металлопротеиназ синовиальными фибробластами. В совокупности, это двойное действие приводит к повреждению суставов. Действительно, данные исследований на животных моделях убедительно свидетельствуют о том, что ФНО-а и ИЛ-1 играют существенную роль в патогенезе РА. Например, у трансгенных мышей, которые экспрессировали нерегулируемый человеческий ФНО-а ген, спонтанно развивался воспалительный и деструктивный полиартрит аналогичный РА [228]. Более того, блокирование ФНО-а у мышей с типом II коллаген-индуцированного артрита снижало активность заболевания [117,249].
Было продемонстрировано, что введение ИЛ-1 в коленные суставы кроликов приводит к деградации хряща, в то время как, введение антител против ИЛ-1 уменьшает повреждения хряща [16,175].
Ревматоидный артрит одно из первых заболеваний, при котором было описано значительное увеличение экспрессии ИЛ-6, как в плазме, так и в синовиальной жидкости [173]. ИЛ-6 представляет собой многофункциональный цитокин, который обладает широким спектром биологической активности на различные клетки-мишени и регулирует иммунный ответ, реакции острой фазы воспаления, гемопоэз и метаболизм костной ткани [166].
IL-6 небольшой полипептид из большого семейства цитокинов, таких как ИЛ-11, кардиотропин-1 (CT-1), кардиотропин подобный цитокин (CLC), нейропоэтин (NPN), онкостатин M (OSM), расширившегося в последнее время за счет включения ИЛ-27 и ИЛ-31. Все они совместно используют очень распространенный клеточный рецептор, представленный практически на всех клетках: gp130, способный передавать внутриклеточный сигнал посредством фосфорилирования их внутриклеточных домен ассоциированных протеинов. Однако ИЛ-6 не способен связываться с gp130 в отсутствие второго специфического рецептора, известного как ИЛ-бИ, экспрессия которого отмечается в гепатоцитах, нейтрофилах, моноцитах/макрофагах и некоторых лимфоцитах [126]. Его уровень в плазме крови меняется быстро в том же направлении, что и активность, тяжесть и ответ на терапию, так же, как и его косвенный маркер C-реактивный белок [17,201]. Основными эффектами системного увеличения ИЛ-6 при РА являются рост уровня белков острой фазы и, следовательно, вторичный амилоидоз, анемия хронических заболеваний и, возможно, системный остеопороз и увеличение риска поражения сосудов [25,45,87]. В синовиальной ткани, как мононуклеарные клетки, так и синовиальные фибробласты или синовиоциты вносят свой вклад в избыточный синтез ИЛ-6 [64]. Гиперплазия синовиоцитов, действие цитокинов, таких как ФНО и ИЛ-1 на них (синовиоциты) и, наконец, стабильные фенотипические изменения, способствуют перепроизводству ИЛ-6 в этих клетках [154]. Многие клетки причастные к синовиту (хондроциты, синовиоциты,фибробласты, эндотелиальные клетки) не имеют ИЛ-бИ и, тем не менее, чувствительны к воздействию ИЛ-6 через транс-сигнальный механизм. В суставной жидкости существует множество растворимых ИЛ-бИ, которые продуцируются лейкоцитарными инфильтратами, гарантируя действие ИЛ-6 на все эти клеточные элементы [125]. Местные или системные эффекты ИЛ-б на клетки иммунной системы, аутоиммунные В-клетки или различные популяций Т- клеток неизвестно в контексте РА. Тем не менее, его функции в этих клетках и исследования в моделях артрита у животных хорошо известны в общем виде, что позволяет теоретически предсказать действие ИЛ-6 на Т- и В-клетки, участвующие в патогенезе РА.
ИЛ-б способен вызывать рост и выживание плазматических клеток и индуцировать синтез антител - 2 эффекта, которые могут локально или системно содействовать поддержанию ревматоидного аутоиммунного ответ [171].В последнее время были описаны новые формы провоспалительных эффекторных Т-клеток, названных Т-хелперами 17 (Th17). ИЛ-17 производится Th17 и стимулирует реакции многих тканей в связи с широким распространением рецепторов этого цитокина. Последние данные свидетельствуют о том, что ИЛ- 17, продуцируемый Th17 клетками, играет очень важную роль в патогенезе аутоиммунного воспаления [8б,198]. В частности, ИЛ-17 содействует продукции провоспалительных цитокинов в суставах, стимулируя производство ФНО-а и ИЛ-1 макрофагами и синергическое увеличение продукции ИЛ-б и ИЛ-8 [59,105,139]. Кроме того, ИЛ-17 вносит непосредственный вклад в разрушение суставов, повышая продукцию матричных металлопротеиназ и стимулируя остеокластогенез, активируя через рецепторы индукцию ядерного фактора - кВ ligand (RANKL) [39,103,215]. ИЛ-17 повышен у больных с активной формой РА по сравнению с пациентами в стадии ремиссии [2б]. Данные исследований на животных также показывают, что ИЛ-17 играет важную роль в деструкции хряща. Например, ИЛ-17-дефицитные мыши продемонстрировали устойчивость к развитию коллаген-индуцированного артрита [211]. Кроме того, воспаление
суставов, хрящей и костная деструкция подавлялись после введения анти-ИЛ-17- антител мышам с коллаген-индуцированным артритом [229].
Двумя наиболее известными противовоспалительными цитокинами, связанными с РА, являются ИЛ-10 и ИЛ-4. Было показано, что ИЛ-10 вызывает процессы обратные деструкции хряща опосредованные антиген- стимулированными мононуклеарными клетками у взрослых пациентов с артритом [187]. Кроме того, снижение продукции ИЛ-10 связано с более тяжелым типом артрита [180]. ИЛ-4 подавляет активацию Th1 клеток, что в свою очередь, снижает продукцию ФНО-а и ИЛ-1 и препятствует повреждению хряща [188]. ИЛ-4 и ИЛ-10 сотрудничают в целях ингибирования продукции провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6 и ИЛ-8 [120].
Более высокие уровни ИЛ-4 и ИЛ-10 мРНК определяются при более мягком неэрозивном течение олигоартрита [121].Отличие системной формы ЮРА заключается в отсутствии связи с HLA-типом и отсутствием аутоантител или аутореактивных Т-клеток [164,192]. Таким образом, у пациентов с системным вариантом начала заболевания нет признаков лимфоцитарно-опосредованного антиген-специфического иммунного ответа. Вместо этого, типичные клинические признаки системной формы заболевания ассоциированы с гранулоцитозом, тромбоцитозом, и повышением уровня белков острой фазы, которые указывают на неконтролируемую активацию иммунной системы [11,66,157,177]. Во время начальных проявлений и атак системного заболевания, имеет место периваскулярная инфильтрация нейтрофилами и моноцитами, продуцирующими провоспалительные цитокины, участвующие в патогенезе этого заболевания [51]. Преобладающую роль нативной иммунной системы в развитии системной формы ЮРА также подчеркивает высокая экспрессия и сывороточная концентрация кальций-связывающих белков S100A8, S100A9 и S100A12, которые специфически выделяются при активации нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов [65]. Чрезвычайно высокие сывороточные концентрации этих белков тесно связаны с активностью системной
формы ЮРА, и не были обнаружены у пациентов с другими формами воспаления суставов или другими аутоиммунными и инфекционными заболеваниями [б2,15б]. S100 белки обладают провоспалительным действием на лейкоциты и эндотелиальные клетки, и, таким образом, могут быть непосредственно вовлечены в воспалительный процесс при системной форме [1б0,17б].
Последние данные показывают, что ИЛ-1 играет важную роль в патогенезе системной формы заболевания. Было показано, что лечение с помощью антагонистов рецепторов ИЛ-1 уменьшает клинические и лабораторные проявления активности заболевания у пациентов с системными вариантом начала ЮРА, которые устойчивы к анти-ФНО-а терапии [198]. Кроме того, активированные моноциты у пациентов с системным вариантом начала выделяют значительно большее количество ИЛ-1 по сравнению с уровнем, выделяемым моноцитами здоровых людей, в то время как продукция ФНО-а существенно не отличается между этими группами.
Было установлено, что еще один член семейства цитокинов ИЛ-1 - ИЛ-18 чрезвычайно повышен у пациентов со взрослым вариантом Стилла, по сравнению с его уровнем у пациентов с различными другими ревматическими заболеваниями и у здоровых людей. Столь резкое увеличение концентрации ИЛ-18 было обнаружено в сыворотке крови у детей с системным вариантом ЮРА, в то время как его уровни у детей с полиартритом или олигоартритом незначительно выше, чем у здоровых детей [124]. Кроме того, концентрация ИЛ-18 значительно выше у пациентов с любым серозитом или гепатоспленомегалией, чем у пациентов без этих проявлений [100]. Концентрация циркулирующего ИЛ-б заметно увеличена у пациентов с системной формой ЮРА и коррелирует со степенью поражения суставов [40,203]. Кроме того, концентрация ИЛ-б значительно выше в синовиальной жидкости пациентов с системной формой, чем у пациентов с другими формами ЮРА [49]. Гиперпродукция ИЛ-б может объяснить многие из внесуставных проявлений этого заболевания, в том числе анемию и замедление роста [47,111]. Лечение с помощью моноклональных антител, направленных против рецепторов ИЛ-6связано с выраженным клиническим улучшением и восстановлением нормального уровня белков острой фазы у пациентов с системным вариантом ЮРА [224].
Клинические и патологические проявления синдрома активации макрофагов (MAS), как полагают, являются результатом активации и неконтролируемой пролиферации Т-лимфоцитов и высокодифференцированных макрофагов, что приводит к неограниченному освобождению провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6. Тем не менее, причина иммунологических нарушений, связанных с MAS неизвестна. Последнее исследования показали выраженное снижение функции нормальных киллеров (NK-клеток), а в некоторых случаях, депрессию экспрессии перфорина у пациентов с системным вариантом ЮРА [161,194]. Также было определено, что макрофаги, участвующие в гемофагоцитозе экспрессируют на своей поверхности CD163 - рецептор, который связывает комплекс гемоглобин-гаптоглобин и запускает механизм важный для адаптации к окислительному стрессу, индуцированному свободным железом. Увеличение числа этих макрофагов, наблюдаемое более чем у 30% пациентов с системной формой ЮРА, может представлять собой раннюю стадию синдрома активации макрофагов [81].