Патология иммунного надзора как основа патогенеза ревматических заболеваний

Ревматические заболевания являются типичным примером мультисистемных аутоиммунных болезней. Т-лимфоциты играют решающее значение в развитии аутоиммунных заболеваний. Понимание их роли в развитии заболеваний повысилось после описания различных подтипов CD4+ Т-лимфоцитов [76].

Ведущая роль в развитии ревматических заболеваний отводится нарушению баланса Т-лимфоцитов, продуцирующих ИЛ-17 (Th17) и регуляторных Т- лимфоцитов (Treg), функция которых заключается в поддержании иммунной толерантности и противодействии развитию аутоиммунных заболеваний, путем сдерживания аутореактивных Т-лимфоцитов. Кроме того, Treg имеют большое значение для контроля над воспалительным процессом, в поддержании иммунного гемостаза и предотвращении аутоиммунных заболеваний [67,101,110,153,250].

Treg фенотипически и функционально гетерогенны и представлены как CD4+, так и CD8+ Т-лимфоцитами, большая часть которых экспрессируют Foxp3 [67]. Treg также экспрессируют противовоспалительные цитокины - ИЛ-10, трансформирующий фактор роста в (TGF-0) и ИЛ-35, а также ингибиторные рецепторы - цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA4), ген активации лимфоцитов (LAG-3), глюкокортикоид-индуцированный фактор некроза опухоли (GITR), CD39 и CD73 [214].

У людей определен Х-связанный генетический дефект в Foxp3, который является основной причиной состояния, именуемого «синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии» (IPEX), проявляющегося множеством аутоиммунных нарушений [219]. Менее серьезные дефекты в функции Treg также были выдвинуты в качестве причины при нескольких аутоиммунных заболеваниях человека. Описана функциональная недостаточность Foxp3+ Treg со снижением или полным отсутствием на их поверхности CD25

(рецептор ИЛ-2) при СКВ [232]. В настоящее время появляется все больше свидетельств того, что дефекты в функции Treg ассоциированы с РА. Количество синовиальной Treg значительно ниже у пациентов с длительным олигоартритом по сравнению с их количеством у больных с более мягким течением заболевания [37]. Кроме того, большее количество Treg было обнаружено в суставах больных РА по сравнению с количеством в периферической крови, что указывает на обогащение Tregs в воспаленных суставах [38]. Однако, кажется, что большое число регуляторных клеток в суставе не в состоянии смягчить местный воспалительный процесс. Этот факт может быть связан с устойчивостью эффекторных Т клеток и подавлением или ослаблением в месте воспаления Treg- функции местными цитокинами, такими как ИЛ-6 [159,172]. Кроме того, отмечается снижение содержания Treg в крови пациентов с тяжелым течением системной формы ЮРА [22].

1.1.3