VII.3.1. Особенности патогенеза моногенных болезней

Мутационное изменение нуклеотидной последовательности структуры ДНК является причиной моногенных наследственных болезней. Специфика патогенеза моногенных заболеваний опре­деляется особенностями химической природы первичного про­дукта, обусловленными конкретной мутацией, и той ролью, ко­торую этот продукт играет в жизнедеятельности организма.

Известные варианты патогенеза моногенных (так называемых менделирующих) заболеваний весьма разнообразны. Это во мно­гом определяется огромным числом нарушений биохимических реакций, протекающих в организме. Несмотря на это, выделены некоторые общие закономерности развития моногенных форм па­тологии. Например, для многих наследственных болезней обмена веществ (НБО) установлена прямая связь между мутантным геном и нарушенной биохимической реакцией.

К настоящему времени открыты и подробно описаны сотни видов наследственных аномалий метаболизма, причина которых единичный мутантный ген. Обусловленная мутацией гена анома­лия аминокислотной последовательности полипептидной цепи су­щественно нарушает активность ферментов за счет изменений ко­личества белка, его информационных характеристик, термоста­бильности, устойчивости к различным воздействиям и других свойств. В абсолютном большинстве случаев НБО связаны именно с изменением активности ферментов. В свою очередь мутационные нарушения синтеза фермента приводят к расстройству либо оста­новке реакций в данной цепи метаболизма, вызывая развитие той или иной формы патологии.

Заболевание может возникать вслед­ствие:

- накопления избытка субстрата как результат нарушения ре­акции (например, цереброзида при болезни Гоше),

- увеличения содержания вещества-предшественника (напри­мер, метионина при цистатионинурии),

- недостаточного образования вещества (в частности, дефици­та цитидинтрифосфата при оротовой ацидурии),

- увеличения концентрации токсических продуктов метаболизма (например, фенилацетилглютамина, фенилуксусной, фенилпировиноградной кислоты и других фенилкетоновых производных при фенилкетонурии).

Тем не менее даже в случаях сходства вида нарушений, напри­мер при накоплении субстрата, механизмы развития различных заболеваний будут различны. В одном случае накапливающийся субстрат (например, высокомолекулярное вещество в случае амавротической идиотии Тей-Сакса) может откладываться в клет­ках, постепенно приводя их к гибели. В других случаях избыток низкомолекулярного растворимого вещества создает высокую кон­центрацию в биологических жидкостях организма. Например, при галактоземии (вследствие недостаточности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы) происходит накопление глюкозо-1-фосфата, токсические концентрации которого повреждают различные тка­ни, в связи с чем возникают цирроз печени, катаракта, поврежда­ются почки, нейроны головного мозга.