Влияние аденозина на процессы регенерации
Воспаление
Воспаление является первым этапом в заживлении раны. Во время этой фазы репарации происходит удаление некротических масс, устранение бактериальной суперинфекции, приток клеток воспаления (в первую очередь нейтрофилов, также лимфоцитов и моноцитов).
Иммунные клетки помимо санации очага повреждения способны продуцировать различные цитокины, стимулирующие регенерацию на этапах ангио- и фиброгенеза.Было установлено, что аденозин, воздействуя на внеклеточные рецепторы, ингибирует функциональную активность нейтрофилов и высвобождение активных форм кислорода [69]. В последующих работах было показано, что аденозиновые рецепторы ингибируют фагоцитоз, снижают адгезию нейтрофилов и нейтрофил-опосредованное повреждение клеток эндотелия [28, 196, 209]. Ранее было показано, что нейтрофилы экспрессируют по меньшей мере два типа аденозиновых рецепторов: A2A рецепторы опосредуют ингибирование функции нейтрофилов, a Al стимулируют хемотаксис нейтрофилов, фагоцитоз, а также адгезию к эндотелиальным клеткам сосудов [28, 34, 156, 196, 209].
Аденозин влияет не только на функции нейтрофилов, но и на моноцитарно/макрофагальное звено. В отличие от нейтрофилов, A2A и АЗ рецепторы макрофагов участвуют в подавлении воспалительной реакции. Стимуляция A2A рецепторов приводит к ингибированию высвобождения активных форм кислорода, фагоцитоза, секреции цитокинов (TNF, С2, тканевых факторов/прокоагулянтов), стимулирует секрецию плазминогена и IL-10 [156, 22]. Подобные эффекты были также описаны для АЗ рецептора, хотя его вклад в аденозин-опосредованную модификацию воспалительной реакции является более весомым в клетках мыши и далеко не всегда очевиден для клеток человека.
Ангиогенез
Процессы ангиогенеза являются неотъемлемой частью регенеративных процессов. Функциональные особенности связывания всех аденозиновых рецепторов эпителиальных клеток полностью не изучены, однако доказано, что аденозиновые рецепторы опосредуют ангиогенные эффекты in vitro.
В исследованиях A. Ahmad и коллег (2009, 2013) было установлено, что A2A аденозиновые рецепторы клеток эндотелия играют важную роль в процессах ангиогенеза [36, 38]. Результаты различных исследований продемонстрировали, что стимуляция A2A аденозиновых рецепторов способствует пролиферации, миграции эндотелиальных клеток и росту сосудов [36, 55, 61, 128, 142]. Проангиогенные эффекты A2A рецепторов опосредованы как напрямую эндотелиальными клетками (увеличение миграции эндотелиальных клеток, секреции VEGF) [56], так и косвенно через стимуляцию продукции VEGF макрофагами [212]. По данным I. Feoktistov и коллег (2004) под действием аденозина происходит увеличение пролиферативной активности эндотелиальных клеток [128].
Коллагеногенез и фиброгенез
В ряде исследований показано, что дермальные фибробласты экспрессируют Al и А2 аденозиновые рецепторы [33, 39, 86, 180]. Исследования, проведенные E.S. Chan и коллегами (2006, 2013), показали, что стимуляция A2A аденозиновых рецепторов фибробластов повышает выработку коллагена [39, 40]. Так на модели диффузного индуцированного блеомицином кожного фиброза было показано, что именно стимуляция А2А- рецепторов влияет на выработку коллагена, поскольку у мышей, нокаутных по A2A рецептору, а также мышей, получавших блокаторы A2A, диффузный кожный фиброз не развивался. Позже это также было продемонстрировано на мышах, лишенных аденозиндезаминазы [51]. В дополнении к прямой стимуляции синтеза коллагена фибробластами, аденозин увеличивает выработку коллагена, способствуя выходу фиброцитов костей из кровотока в кожу.
Как отмечалось выше, у мышей, лишенных аденозиндезаминазы, наблюдается значительный фиброз кожи. Необходимо отметить, что такие животные умирают преждевременно от воспалительных процессов и фиброза легких, что связано с увеличением синтеза коллагена и секреции IL-13 [51]. В отличие от кожи, воспалительные реакции и фиброз легких опосредуются главным образом через А2В рецепторы. Исследования показали, что А2В аденозиновые рецепторы играют важную роль в патогенезе хронической обструктивной болезни легких и интерстициального фиброза [44, 52].
Также вероятно, что способность А2В рецепторов стимулировать секрецию IL-6 в легких может косвенно стимулировать фиброз [44, 77].Необходимо отметить, что аденозин играет роль в развитии фиброза печени и миокарда. Согласно исследованиям J. Che и коллег (2007) стимуляция A2A аденозиновых рецепторов увеличивает синтез коллагена I и III типов по двум МАРК-зависимым путям: ERK1/2 и р38МАРК [77]. Y. Chen и коллеги (2004) установили, что активация А2В рецепторов ингибирует выработку коллагена миокардиальными фибробластами in vitro [107]. C этим согласуются данные М. Wakeno и соавт. (2006), что стимуляция А2В рецепторов уменьшает фиброз и ремоделирование миокарда после инфаркта [154].
Регенерация кожных покровов
Учитывая важную роль аденозина и аденозиновых рецепторов в развитии воспалительного процесса и ангиогенеза, представляется актуальным рассмотреть их влияние на репаративные процессы.
Ведущую роль в стимуляции реапаративных процессов играют A2A рецепторы. Это подтверждается наблюдением, что селективные агонисты данного рецептора способствуют заживлению ран кожных покровов у мышей дикого типа, но не у мышей с нокаутом A2A [86]. Также было установлено увеличение числа кровеносных сосудов в процессе заживления у мышей при применении агонистов A2A. Отсутствие A2A рецепторов сопровождалось дезорганизацией грануляционной ткани, хотя закрытие раневой поверхности не было отсрочено по времени. В исследовании М.С. Montesinos и коллег (2004) было установлено, что местное применение агониста A2A аденозинового рецептора CGS21680 повышает скорость заживления ран за счет усиления миграции фибробластов в очаг повреждения и стимуляции ангиогенеза [32].
1.4