Аденозиновые рецепторы - перспективные мишени для терапии заболеваний
Агонисты аденозиновых рецепторов
Единственным известным агонистом аденозиновых рецепторов долгое время являлся сам аденозин. Аденозин, как стимулятор Al рецепторов, до сих пор продолжают использовать при лечении суправентрикулярной тахикардии (Adenocard ®).
Его также применяют для диагностики - при активации A2A рецепторов происходит расширение сосудов, что необходимо для визуализации перфузии миокарда (Adenoscan ®, Astellas Pharma, Inc).Среди агонистов аденозиновых рецепторов можно выделить группу селективных агонистов Al рецепторов. Работы по изучению их применения в клинической практике начались в конце XX века. Селективные агонисты Al аденозиновых рецепторов являются потенциальными лекарственными препаратами для лечения пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, стенокардии, гипертриглицеридемии, диабета 2 типа, нейропатической боли. Агонисты Al рецепторов обладают противоишемическим действием на сердце и мозг. Установлено, что активация Al рецепторов обеспечивает нейропротекцию клеток микроглии [31]. Также агонисты Al аденозиновых рецепторов являются
потенциальными обезболивающими препаратами. Агонист GR79236 обладает обезболивающим и противовоспалительным действием на организм человека и животных [97]. Завершена 2 фаза клинических испытаний соединения - агониста Al рецепторов GW493838 в качестве
обезболивающего препарата при постгерпетической невралгии, повреждении периферических нервов после травм и хирургических вмешательств [19]. Показано, что агонист Al RPR749 (Aventis) и его метилированный метаболит способны ингибировать липолиз и снижать уровень триглицеридов в плазме [179]. Еще один агонист Al аденозиновых рецепторов - GS-9667 (CVT-3619) является потенциальным антилиполитическим препаратом для эффективной терапии сахарного диабета 2 типа и дислипидемии за счет снижения уровня свободных жирных кислот [193].
Агонисты Al рецептора представляют интерес для применения в качестве лекарственных средств при аритмии. В исследованиях J. A. Zablocki и коллег (2004) было показано, что использование селективных агонистов данного подтипа рецепторов имеет широкий спектр преимуществ перед полными агонистами аденозиновых рецепторов [176].Необходимо отметить широкий возможный спектр применения селективных агонистов A2A рецепторов. Агонисты A2A рецепторов
apadenoson (ATL-146e), binodenoson (MRE-0470 или WRC-0470) и sonedenoson (MRE0094) являются перспективными кандидатами для терапии сердечно-сосудистых заболеваний [37, 41, 190]. Селективные агонисты данного подтипа рецепторов также представляют интерес при использовании в качестве сосудорасширяющих средств для визуализации сердца и для уменьшения воспаления [75], в частности препарат Regadenoson (CVT-3146, Lexiscan ®) одобрен для диагностической визуализации [62]. Агонист BVT.115959 (Biovitmm) является перспективным препаратом для терапии диабетической полинейропатии [186]. Другими направлениями применения селективных агонистов A2A рецепторов также может быть терапия острых воспалительных заболеваний (ATL-1222) и офтальмологических патологий (ATL-313) [169].
Селективные агонисты АЗ рецепторов CFlOl (Can-Fite Biopharma) и Cl-IB-MECA (CF 102) являются потенциальными лекарственными препаратами для терапии аутоиммунных заболеваний и рака печени соответственно. CFlOl продемонстрировал свою эффективность в комплексной терапии ревматоидного артрита, псориаза, синдрома сухого глаза [161, 225, 226]. Перспективными являются исследования
эффективности данного соединения для лечения глаукомы и остеоартрита [106, 130].
Антагонисты аденозиновыхрецепторов
Неселективные антагонисты аденозина кофеин и теофеллин используются в качестве лекарственных средств для терапии различных заболеваний. Кофеин применяется в основном для стимуляции ЦНС, лечения головных болей, мигреней, а также для терапии апноэ у недоношенных детей [205].
Теофиллин и его соль аминофиллин применяются для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ в качестве терапии второй линии [183], хотя в настоящее время их использование ограничено из-за побочных эффектов воздействия на ЦНС и почки. Теофиллин также используется для профилактики апноэ сна у взрослых и недоношенных детей в качестве замены кофеина [105]. Аминофиллин проходит клинические испытания в качестве препарата для восстановления после анестезии севофлураном (так как севофлуран косвенно приводит к активации Al аденозиновых рецепторов) [99]. Однако в настоящее время появляется все большее количество снтетических антагонистов аденозиновых рецепторов, которые обладают терапевтическим потенциалом в качестве нефропротекторных (Al рецепторы), антифиброзных (A2A), нейропротекторных и противоастматических (А2В), противоглаукомных (АЗ) лекарственных препаратов [77, 111, 183, 217].В последние годы широко исследуется возможность применения селективных антагонистов Al рецепторов для терапии остановки сердца, почечной недостаточности и улучшения функции почек [140]. Высоко селективный антагонист Al L-97-1 (Endacea Inc.) является перспективным препаратом для лечения астмы и сепсиса [231]. Исследуются возможности применения агониста SLV 320 (Solvay Pharmaceuticals) для терапии острой декомпенсированной сердечной недостаточности с нарушением функции почек [123].
В ряде исследований показана перспективность применения селективных антагонистов A2A рецепторов для лечения болезни Паркинсона [81, 121, 167]. Селективные антагонисты A2A являются также возможными терапевтическими препаратами для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и синдром беспокойных ног, а также депрессии [35, 163, 168, 208].
Селективные антагонисты А2В аденозиновых рецепторов (ATL844, MRE2029-F20, LAS38096, LAS101057, OSIP339391) являются
перспективными препаратами для лечения астмы и / или воспалительных заболеваний [173, 191].
Селективные антагонисты АЗ аденозиновых рецепторов, например, ОТ-7999 - перспективные препараты для лечения глаукомы [171].
Еще ряд антагонистов АЗ рецепторов исследуются для возможного применения в терапии рака, инсульта и воспалительных заболеваний [25].Стимуляторы высвобождения эндогенного аденозина
Другим подходом к использованию аденозиновых рецепторов в качестве мишеней для противовоспалительной терапии, помимо использования агонистов и антагонистов аденозиновых рецепторов, является стимуляция высвобождения эндогенного аденозина. В ряде исследований in vitro и in vivo продемонстрировано, что низкие дозы метотрексата, используемого в качестве второй линии терапии ревматоидного артрита, вызывают увеличение концентрации внеклеточного аденозина, тем самым снижая воспаление [115, 216].
На модели in vivo было показано, что кофеин, часто используемый в качестве антагониста аденозиновых рецепторов, способен индуцировать провоспалительное действие метотрексата при адъювантном артрите [221]. Также были получены данные, что сульфалазин, являющийся препаратом второй линии для терапии воспалительного артрита, опосредует свои эффекты за счет симуляции А2 аденозиновых рецепторов [59]. Исходя из результатов данных исследований, были разработаны ингибиторы аденозинкиназы, способствующие высвобождению аденозина и подавлению воспалительной реакции [26, 134, 235].
1.3