ПАРУШЕПИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА Гликогеппая болезнь (гликогенозы)

Характерной особенностью гликогенозов является избыточное отложение нормального или патологиче­ского гликогена в различных органах (печень, сердце, мышцы, почки и др.).

Первое описание гликогеноза было сделано Par- πas и Wagner в 1921 г.

¹ Больной более подробно описан Р. И. Любашеаскнм н Л. В. Эрманом в журнале «Педиатрия», Λl., 1969, 5, с. 91.

тогенезе, как о едином заболевании, при котором на­рушается обмен гликогена, с преимущественным от­ложением его в различных органах (в печени, серд­це, мышцах, центральной нервной системе) устарело. В настоящее время накопилось достаточно данных в пользу того, что в основе патогенеза гликогеннон бо­лезни лежат нарушения различных ферментных си­стем, определяющих изменения метаболизма глико­гена и вызывающих различную клиническую картину гликогенозов. Для лучшего понимания сущности гли­когенозов полезно вначале рассмотреть обмен глико­гена.

Структура гликогена. Гликоген представляет со­бою полисахарид со значительным молекулярным ве­сом — от 3 до 6 миллионов; он состоит исключитель­но из молекул L—D-глюкозы. Структура его древо­видна н состоит из ствола и многочисленных ветвей. Молекулы глюкозы могут быть связаны между собою двояко: 1) но длине ствола и ветвей, причем связь углеродов двух молекул находится в 1—4-м положе­нии и 2) по высоте разветвлений, когда связь имеет­ся в положении 1—6. Процент разветвлений, опреде­ляемых ферментативным процессом, колеблется от 6 до 8 в зависимости от рода гликогена, находящегося в разных органах и тканях.

Синтез гликогена происходит почти во всех орга­нах, однако только в печени и мышцах образуются его значительные количества. В синтезе участвуют глюкоза и другие гексоды: фруктоза, манноза и га­лактоза. Различные аминокислоты, глицероль, молоч­ная и пировиноградные кислоты также могут принц-

Мать участие в синтезе гликогена, как это видно из схемы. Что касается образования гликогена из глю­козы, то этот синтез состоит из грех этапов:

Схема. Гликогеногенез и гликогенолиз в печени.

1. Под влиянием глюкокиназы (гексокиназы) к присутствии ионизированного магния (Mg⁺⁺) ΛΤΦ отдает глюкозе фосфорный радикал, причем обра­зуется глюкоза-6-фосфат.

2. Благодаря действию фосфоглюкомутазы (ко­ферментом которой является глюкоза-І.б-дпфосфат) глюкоза-6-фосфат переводится в глюкозу-1-фосфат. Эта реакция обратима.

3. Образовавшаяся глюкоза-1-фосфат представ­ляет собою основной метаболит, необходимый для по­строения полисахаридов.

Далее в синтезе гликогена необходимо участие двух других энзимов, фосфорилазы, которая соеди-

ІІЯСТ молекулы глюкозы, связывая их в положении 1—4. При этом образуются только линейные цепи. Активность этого энзима усиливается глюкагоном и адреналином. Второй энзим — это амило-1,4-1,6- трансглюкозндаза, обеспечивающая ветвистость строения полисахаридов, при этом связь 1—4 перево­дится в 1—6.

Гликогенолиз. Фосфорилаза представляет собой фермент, обладающий и обратным действием. Под его влиянием во внешних ветвях молекулы постепен­но освобождаются молекулы глюкозы, которые в со­единении с фосфорной кислотой переходят в глюкозу- 1-фосфат. Для этой стадии гликогенолиза требуется присутствие свободных фосфорных радикалов. Отно­шение фосфатов к глюкозе-1-фосфат определяет в ка­ком направлении пойдет реакция, в сторону гликоге- ногенеза пли гликогенолиза. При фосфорилировании расщепляются только связи гликогена в положении 1—4. Когда расщепление доходит до разветвлений 1 6, начинает действовать амило-6-глюкозидаза, рас­

щепляющая боковые цепи, после чего может происхо­дить дальнейшее фосфорилирование. Амило-6-глюко- зидаза является гидролитическим ферментом, осво­бождающим свободную глюкозу. Для его активности не требуется присутствия фосфатов. Чередование влияния этих энзимов обуславливает значительное расщепление гликогена, причем образуются глюкоза- 1-фосфат, свободная глюкоза и декстрины. Под влия­нием фосфоглюкомутазы глюкозо-1-фосфат в организ­ме снова переходит в глюкозу-6-фосфат, а глюкоза-6- фосфат распадается на глюкозу и фосфаты под воз­действием глюкозы-6-фосфатазы. Последняя пред­ставляет собою энзим большой специфичности, с оп­тимумом действия pH между 6,2 и 6,8. Этот энзим на­ходится только в печени, почках и, возможно, в сли­зистой кишечника. В мышцах глюкоза-6-фосфатаза отсутствует, поэтому глюкоза в них не образуется и

г.тюкоза-6-фосфат под влиянием изомеразы перехо­дит в фруктозу-6-фосфат, которая в дальнейшем рас­щепляется до молочной н пировиноградной кислот.

Значительное количество гликогена содержится только в печени и мышцах. Нормальный обмен гли­когена плохо поддается учету ввиду его нестойкости.

При гликогенозах имеется чрезмерное накопление нормального или патологического гликогена. Разли­чают 6 форм гликогенной болезни.

Первая форма носит название гепато-реналыюго гликогеноза (болезнь Gierke). Она возникает вслед­ствие отсутствия или понижения активности глюкоза- 6-фосфатазы. Структура гликогена здесь остается нормальной, но содержание его значительно повы­шается в печени и почках.

Вторая форма — сердечный гликогеноз с пораже­нием сердца, печени и мышц вследствие возможного дефекта а-глюкозидазы.

Третья форма — это печеночный гликогеноз вслед­ствие отсутствия или понижения активности амило- 1,6-глюкозидазы. При этой форме полисахариды на­капливаются в качестве декстринов. Отложение гли­когена не ограничивается только печенью, по пора­жаются также сердце и мышцы.

При четвертой форме имеется отложение патоло­гического гликогена с более длинными ветвями. Структура полисахарида приближается к амилоиек- тинам. Предполагается, что эта аномалия зависит от дефекта энзима трансглюкозидазы, однако прямых доказательств понижения активности этого фермента пока не имеется.

При пятой форме, гликогенозе мышц, имеются из­быточные отложения гликогена в мышцах и отсут­ствие чрезмерного отложения его в печени и сердце. Структура гликогена нормальна; в мышцах отсут­ствует специфический энзим фосфорилаза.

При шестой форме имеется генерализованный гли­когеноз. Структура гликогена нормальна. Предпола-

гается, что гликогекоз печени связан с уменьшением активности фосфорилазы в этом органе, содержание ее в мышцах оказалось нормальным.

Печеночный гликогеноз,

гепато-репальный гликогенов,

болезнь Гирке

(1-й тин глкклгеноза по Cori)

Хотя эта форма гликогеноза встречается у боль­ных чаще других, она должна быть отнесена к ред­ким заболеваниям.

Клиническая картина. Гепато-ренальпын гликоге- ноз может вызвать тяжелые расстройства у детей уже с первых дней жизни. При отсутствии соответствую­щего лечения больным может угрожать смертельный исход. В период новорожденное™ диагноз устанавли­вается редко. В это время у детей отмечают значи­тельное падение веса, одышку и увеличение печени. Описано также появление у больных желтухи и скле­реми (Lasfargues). Иногда удается выяснить, что ге- иатомегалия носит семейный характер. Чаще болезнь развивается постепенно. Родители обращаются к вра­чу но поводу задержки физического развития детей или с жалобами на увеличение живота. Наличие ги­погликемии и кетоза вызывает у больных ряд функ­циональных расстройств. Очень часто в анамнезе имеются указания на чрезмерный аппетит, беспокой­ство и рвоту. В более редких случаях могут наблю­даться обмороки, кома, судороги и остановка дыха­ния. При осмотре больных отмечается отсталость в росте при нормальном весе, кукольное лицо, большой выпяченный кпереди живот, развитая грудная клетка, короткие конечности и большая голова. Имеется из­быточное отложение жира па туловище и лице, в особенности в области щек, подбородка, шеи, плеч, груди и бедер; гипотония мышц является частым симптомом глнкогенной болезни. Предплечья и го­лени худые, ягодицы сглажены. На коже иногда от­мечаются ксаптоматозиые сыпи. Беловато-желтова­тые ηанулоиодозные элементы этой сыпи связаны с гиперхолестеринемией и гиперлипемией. Живот резко увеличен вследствие значительной гепатомегалин

Рис. 3. Увеличение печени при болезни Гнрке.

(рис. 3). Селезенка, как правило, не увеличена. На рентгенограммах конечностей видны остеопороз и за­держка эпифизарного окостенения.

Биохимические исследования. Гипогликемия нато­щак бывает выражена в различной степени. Чаще ко­личество сахара в крови снижается до SO—75 .κa%, но может быть и ни­

же — от 20 до 30 ма%.

Абсолютной зависимо­сти между клинической картиной и уровнем ги­погликемии отметить не удается.

Кетоз обнаружива­ется постоянно. Он все­гда более значителен натощак, после инъек­ций адреналина и пос­ле употребления жир­ной пищи. Иногда у больных появляется специфический запах ацетона изо рта; часто имеется кетонурия, а у некоторых детей и ке- тонемия. Обычно ще­лочной резерв и pH нормальны, однако мо­жет наблюдаться и ис­тинный ацидоз. Пос­ледний связан со зна­чительным увеличени­ем молочной кислоты в

крови, а также повышением уровня пнроанпоїрапной кислоты.

Количество общего жира увеличено до IO .■ ц_а литр. Холестерин в крови тоже значительно ιιοιπ,ιιιΐνιι. Кальций, фосфор и фосфатаза в крови ∣]0pMiυ∣∣.∏∣,∣ В 1957 г. Jeune с сотр. показали, что у болыптн ∣∣∣.₁' бОЛЬНЫХ ГЛИК0ГЄІІ030М Имеется увеЛИЧеіІІІґ Ml∣4l'∣∣nf∣ КИСЛОТЫ В крови. У больного, которого МЫ IiaO Oii¹LIJIII Ii осадке МОЧИ ПОСТОЯННО отмечались Kpllil,ι ι III -I₁₁₁' 'Idioii КИСЛОТЫ. У больных ГЛИКОГЄИОЗО.М Ol Al' 'I II I, II

также гнперкортнцязм. Интересно, что при этом имеется повышение кортнкоидов в крови наряду C уменьшением их в моче. Гиперкортицизм объясняется гиперфункцией надпочечников, во-первых, вследствие гипогликемии и, во-вторых, вследствие недостаточ­ного разрушения в печени гидрокортизона, который вызывает увеличение кортнкоидов в крови и пара­доксальное уменьшение их выведения с мочой.

Проба с адреналином имеет решающее диагности­ческое значение для этой формы гликогеноза. Введе­ние подкожно адреналина вызывает незначительное повышение сахара в крови или вовсе не отражается на гликемии. Вместе с тем, после инъекции значи­тельно повышается кетоз, и иногда у детей наступает рвота. Проба C алиментарной гипергликемией дает различные результаты у разных лиц и даже у одного и того же больного в разные периоды. Обычно сахар­ная кривая бывает высокой и нормализация уровня глюкозы происходит медленно. Иногда появляется глюкозурия.

Проба с внутримышечным введением глюкагона (по 20 мг на 1 кг веса) не вызывает повышения са­хара в крови, как эго бывает у здоровых детей; при этом у больных значительно увеличивается кетоз (Schulman с сотр.).

Нагрузка галактозой, введенной через рот (3 г на 1 кг веса) или внутривенно (0,3—1,0 г на I кг веса), не вызывает повышения уровня глюкозы, ио повы­шает уровень молочной кислоты в крови (Schwartz с сотр.). Сахарная кривая после введения фруктозы тоже остается плоской. Все описанные биохимические изменения объясняются блокадой перехода глюкоза- 6-