8.1.3 Дальние корреляции в первичной структуре нуклеотидных последовательностей

Длинные последовательности ДНК на первый взгляд кажутся случайными. Несмотря на известные универсальные закономерности - общий для всех последовательностей триплетный код, избыток CG пар по отношению к ТА парам и некоторые статистические связи между триплетами (кодонами), - не известно, что именно записано в избыточном (64/20) триплетном коде.

За первыми работами последовали другие прямые и косвенные свидетельства наличия дальних корреляций в первичной структуре нуклеотидных последова-

172

Guanine

Рис. 8.4: Зависимость логарифма модуля тельностей (см. [35,147,175,133] и ссылки в этих работах). Дальние корреляции, с характерным масштабом 103 - 104 н.п., были сначала обнаружены в интронах (некодирующих участках) ДНК. Их наличие, возможно, является лишь следствием сильно перемежаемого кодирования информации в цепи ДНК, каким-то образом обеспечивающего устойчивость ее хранения. Альтернативное объяснение состоит в том, что корреляции между удаленными частями последовательностей объясняются общим происхождением этих частей из одного и того же фрагмента пре-ДНК, существовавшей на раннем этапе биологической эволюции [133, 188]. Для обнаружения скрытых структурных связей между различными участками первичной структуры ДНК нужен метод, позволяющий локально анализировать первичную структуру и, в то же время, соотносить локальную структуры со всей последовательностью, т.е. необходимо нечто наподобие голографии. Преобразование Фурье, использованное в ранних работах [96, 110], в силу своей нелокальности, очевидно непригодно для этой цели.

В работе автора [22] вейвлет-преобразование было применено к анализу межмасштабных корреляций [90] с целью обнаружения иерархических структур в последовательности гена recA E.coli [155, 89]. Для анализа была выбран приве-

173

63.0 3263.0 6463.0

a.ps

256.0 128.0 64.0 32.0 16.0 8.0 4.0 2.0 1.0

Рис. 8.5: Цветовая карта (градации серої ¦) вей глет-коэффициентов последова-тельности ДНК китайского хомячка. Адсшін

174

63.0 3263.0 6463.0

t.ps

256.0 128.0 64.0 32.0 16.0 8.0 4.0 2.0 1.0

Рис. 8.6: Цветовая карта (градации серого) вейвлет-коэффициентов последова-тельности ДНК китайского хомячка. Тимин

175 256.0 _

6463.0

63.0

3263.0

c.p s Рис. 8.7: Цветовая карта (градации серого) вейвлет-коэффициентов последовательности ДНК китайского хомячка. Цитозин

176 і ї

256.0 128.0 64.0 32.0 16.0 8.0 4.0 2.0 1.0 63.0 3263.0 6463.0

g-ps

Рис. 8.8: Цветовая карта (градации серого) вейвлет-коэффициентов последовательности ДНК китайского хомячка. Гуанин

денный ниже участок первичной структуры последовательности гена гесА Е. длиной в 1391 н.п. [155, 89], (GenBank, релиз 1993 года)

SQ Sequence 1391 BP; 359 А; 340 С; 396 G; 296 Т; 0 other; agagaagcct gtcggcaccg tctggtttgc ttttgccact gcccgcggtg aaggcattac

ccggcgggat gcttcagcgg cgaccgtgat gcggtgcgtc gtcaggctac tgcgtatgca

ttgcagacct tgtggcaaca atttctacaa aacacttgat actgtatgag catacagtat

aattgcttca acagaacata ttgactatcc ggtattaccc ggcatgacag gagtaaaaat

ggctatcgac gaaaacaaac agaaagcgtt ggcggcagca ctgggccaga ttgagaaaca

atttggtaaa ggctccatca tgcgcctggg tgaagaccgt tccatggatg tggaaaccat

ctctaccggt tcgctttcac tggatatcgc gcttggggca ggtggtctgc cgatgggccg

tatcgtcgaa atctacggac cggaatcttc cggtaaaacc acgctgacgc tgcaggtgat

cgccgcagcg cagcgtgaag gtaaaacctg tgcgtttatc gatgctgaac acgcgctgga

cccaatctac gcacgtaaac tgggcgtcga tatcgacaac ctgctgtgct cccagccgga

caccggcgag caggcactgg aaatctgtga cgccctggcg cgttctggcg cagtagacgt

tatcgtcgtt gactccgtgg cggcactgac gccgaaagcg gaaatcgaag gcgaaatcgg

cgactctcac atgggccttg cggcacgtat gatgagccag gcgatgcgta agctggcggg

taacctgaag cagtccaaca cgctgctgat cttcatcaac cagatccgta tgaaaattgg

tgtgatgttc ggtaacccgg aaaccactac cggtggtaac gcgctgaaat tctacgcctc

tgttcgtctc gacatccgtc gtatcggcgc ggtgaaagag ggcgaaaacg tggtgggtag

cgaaacccgc gtgaaagtgg tgaagaacaa aatcgctgcg ccgtttaaac aggctgaatt ccagatcctc tacggcgaag gtatcaactt ctacggcgaa ctggttgacc tgggcgtaaa agagaagctg atcgagaaag caggcgcgtg gtacagctac aaaggtgaga agatcggtca gggtaaagcg aatgcgactg cctggctgaa agataacccg gaaaccgcga aagagatcga gaagaaagta cgtgagttgc tgctgagcaa cccgaactca acgccggatt tctctgtaga tgatagcgaa ggcgtagcag aaactaacga agatttttaa tcgtcttgtt tgatacacaa gggtcgcatc tgcggccctt ttgctttttt aagttgtaag gatatgccat gacagaatca acatcccgtc g

Для применения вейвлет-преобразования последовательность, записанная в четырехбуквенном алфавите, была оцифрована по двум возможным правилам соответствия. Первое из них, использовалось в работе [110]:

s(ib ?>(•), где uW^l1 Пурин , (8.2)

1—1 пиримидин

альтернативное правило соответствия А,Т —> 1; C,G —» —1 использовалось в работах [164, 22].

Для иллюстрации метода мы приводим представление случайного блуждания (рис. 8.10), преобразование Фурье (рис. 8.11) и вейвлет-преобразование, с "мексиканской шляпой" в качестве базисного вейвлета (рис. 8.12), для приведенного выше участка нуклеотидной последовательности Е. coli длиной 1391 н.п. [155,89]. На цветовой карте (градации серого) вейвлет-преобразования для этой же после-довательности, показанной на рис. 8.12 хорошо видны древовидные структуры, напоминающие процесс фрагментации канторова множества. Как уже упоминалось, существует гипотеза, что нуклеодидные последовательности существующих в настоящее время организмов произошли от очень короткой - всего лишь несколько нуклеотидов в длину - прото-последовательности, существовавшей на ранних этапах биологической эволюции [133]. Возможно, мультипликативный процесс, приведший к формированию генома современных организмов, имел структуру сходную со структурой изображенной на рис. 8.12. Для количественного исследования иерархической структуры мы вычисляли межмасштабные кор-реляции вейвлет-коэффициентов

R(au аз, bi - b2) = (Wg(ai, bx)Wg{a2, b2)). (8.3)

179

Фигурные скобки {) используются для обозначения корреляции

где D - дисперсия, Е - математическое ожидание.

На рис. 8.13 показаны межмасштабные корреляции вейвлет-коэффициентов R(a\, а, Ь) для рассмотренного выше кодирующего участка последовательности E.coli, а на рис. 8.14 - такие же коэффициенты для случайной последовательности такой же длины 1391 н.п. Ландшафты поверхностей, приведенных на рис. 8.13 и рис. 8.14 отличаются друг от друга. На рис. 8.14 практически нет корреляций между большими (27) и малыми (24) масштабами - мы имеем плато на нулевом уровне рис. 8.14. Левый край рис. 8.13, напротив, не является плоским, что отражает корреляции с большими масштабами. Таким образом, локальное распределение нуклеотидов как бы "знает", к какому макроблоку оно при-надлежит. Эти макроблоки, выделяемые вейвлет-преобразованием, могут рас-сматриваться как голографический отпечаток прото-нуклеотидов прото-ДНК в современных нуклеотидных последовательностях.

Дальние корреляции степенного вида, обнаружение которых инспирировало применение вейвлетов и мультифрактального анализа к исследованию первичной структуры ДНК, означают одновременное присутствие в нуклеотидных последовательностях структур разного масштаба. Присутствие корреляций не обязательно означает причинную связь коррелирующих участков, в том смыс-ле, что один из них является порождением другого. Наличие корреляции может лишь означать, что коррелирующие части произошли из одной и той же последовательности. Было предложено несколько моделей для объяснения дальних корреляций в первичной структуре ДНК [107, 63, 108]. Эти модели можно разделить на два класса. Первый класс включает динамические модели, в которых дискретная длина I отсчитываемая от 5' конца к 3' концу, рассматривается в качестве "временного аргумента", с последующим применением методов хаотической динамики к "временному ряду" нуклеотидной последовательности [4, 63]. Ко второму классу можно отнести модели иерархического мультипликативного размножения нуклеотидных последовательностей, основанные на марковских процессах. Типичной моделью второго класса является так называемая модель

180 расширения-модификации [107]

t t+1 11 : 1 — Р 0 ¦Р 00 : 1 — Р 1 ¦Р

предназначенная для работы с кодировкой пурин (1) - пиримидин (0). Каждый нуклеотид в модели (8.4) может мутировать с вероятностью р в другой нуклеотид или же, с вероятностью 1 — р, породить свою копию.

Модели, основанные на марковских процессах представляются более адекватными для объяснения существующих сейчас нуклеотидных последовательностей чем модели динамического типа, но с их помощью пока удается объяснять лишь структуру некодирующих участков. Ни тот ни другой класс моделей конечно не может объяснить происхождение триплетного генетического кода. Что же касается кодирующих участков ДНК, то скейлинговое поведение амплитуд ко-эффициентов вейвлет-разложения здесь ни столь заметно, но цветовые карты все же оказываются полезными для выявления структурно-связанных участков, предположительно имеющих общее происхождение. С другой стороны, многомасштабные алгоритмы, аналогичные вейвлет-преобразованию в смысле наличия высоко- и низкочастотного фильтров для кодирования информации, могли быть именно тем средством, с помощью которого генетическая информация записывалась в нуклеотидные последовательности.