<<
>>

З.1. Основные механизмы иммунотоксичности

Возможности реализовать иммунотоксический (иммунотропный) эффект у ксенобиотиков весьма разнообразны. При рассмотрении влияния ТХВ и фармакологических средств на доиммунные механизмы защиты (ДИМЗ) и иммунную систему (ИС) на уровне организма необходимо отметить тесную связь действия токсикантов или лекарственных средств на эти системы с функцией центральной нервной системы (ЦНС) и эндокринной системы (ЭС).

Таким образом, опосредованное влияние ТХВ через ЦНС и ЭС сочетается с прямым действием ксенобиотиков на показатели НРО, морфологические и функциональные системы ИС [Априкян В.С., Галоян К.А., 1995; Абрамов В.В., 1996; Ройт А. и соавт. 2000; Забродский П.Ф., 2000; Хаитов Р.М. и соавт. 2002; Miller К. 1985; , Andrian U.H., 2000, Maekawa Y., 2005]. Взаимосвязь ЦНС, ЭС, ДИМЗ и ИС в реализации иммунотропных эффектов может быть представлена прямыми и обратными связями между этими системами.

Возможны следующие варианты воздействия ТХВ на иммунокомпетентные клетки [Spreafico F., Vecchi А., 1984; Descotes G., 1986; Luster M. J. et al., 1987; Sullivan J. B., 1989 Забродский П.Ф., 2000]: воздействие через ЦНС и эндокринную систему, в частности, вследствие реализации эффектов различных медиаторов (ацетилхолина, катехоламинов, нейропептидов и т.п.), а также действия гормонов гипофиза, надпочечников, щитовидной железы и других эндокринных органов; прямое воздействие токсиканта на иммунитет; действие метаболитов, в результате биотрансформации ТХВ в печени (легких, коже, лимфоцитах); иммунотропное действие ТХВ в качестве антигена; взаимодействие токсиканта, являющегося гаптеном, с белками с образованием комплекса, который действует на ИКК как антиген; действие ТХВ в качестве толерогена (при этом токсикант отменяет или снижает реализацию гуморальных или клеточных иммунных реакций).

Анализ данных литературы свидетельствуют о том, что иммунотоксичность различных ядов на субклеточном уровне определяется их способностью оказывать влияние на систему иммунитета путем инициации токсикантом перекисного окисления липидов мембран клеток.

В частности, вследствие инактивации

антиоксидантных ферментов и витаминов (супероксидцисмутазы, каталазы, пероксидазы, глютатионтрансферазы, глютатион- пероксидазы, а-токоферола, p-каротина, витаминов Е, А, С и др.).

Механизмы токсичности диоксинов и дибензфуранов обусловлены соединением ядов с Ah-рецептором цитозоля мембраны иммуноцита, последующим поступлением в ядро клетки и взаимодействием с ДНК. Токсичность ксенобиотиков может быть обусловлена реализацией эффектов медиаторов и гормонов, к большинству из которых на мембране ИКК имеются соответствующие рецепторы, вследствие действия токсикантов на ЦНС и эндокринную систему [Корнева Е.А., 1990; Забродский П.Ф., 1993; 2002; SzotR.J., Murphy S.D., 1970].

Иммунотоксичность ряда ТХВ обусловлена инактививацией ферментов цитозоля и мембраны ИКК (ацетилхолинэстеразы, а- нафтил-А8-ацетатэстеразы, а-нафтилбутират-эстеразы, коферментов пируватоксидазной системы и др.), а также энзимов системы тканевого дыхания в митохондриях иммуноцитов [Забродский П.Ф. и соавт., 2001; Becker E.Z. et al., 1976; Хейхоу Ф.Г.Дж, Кваглино Д., 1983], индукцией или ингибированием синтеза Р-450-зависимых монооксигеназ, локализованных преимущественно в естественных клетках-киллерах и Т-лимфоцитах.

Токсиканты повреждают ДНК, РНК, а также органеллы иммунокомпетентной клетки, в частности структуры эндоплазматического ретикулума, лизосом и рибосом, а также мембрану ИКК с последующим образованием аутоантител, взаимодействующих с иммуноцитом [Забродский П.Ф., 1998, 2002; Смирнов В.С., Петленко С.В., Сосюкин А.Е., 2000; Descotes I, 1986; Van Loveren. Н. et al., 1990]. В реализации иммунотоксических эффектов имеют значение изменение углеводно-энергетического и нуклеинового обмена [Петрусенко Г.П., Тумилович М.К., 2004], разобщение тканевого дыхания и окислительного фосфоририрования, повреждение мебран ИКК и их органелл и другие механизмы [Алимова М. Т. и соавт,. 1991; Гущин Н.В. и соавт. 1991, Хусинов А.А. и соавт., 1991; Абрамов В.В., 1996; Смирнов В.С. и соавт., 2000; Ройт А.

и соавт. 2000; Забродский П.Ф., 2000; Хаитов Р.М. и соавт. 2002; Rodica G., Srefania М.,1973; Street J.C., Shanna R.P., 1975; Trinchievi G., M. de Marchi, 1976; Wiltrowt R.W. et al., 1978; Casale G.P. et al., 1984; Devens B.H. et al., 1985; Loose L.D., 1985; Miller K., 1985; Descotes G., 1986; Thomas I.K., Imamura T., 1986; Luster M. J. et al., 1987; Rodgers K.E. et al., 1987; Sullivan J. B., 1989; Zhang P. et al., 2002].

В процессе иммуногенеза ТХВ могут оказывать воздействие на различные клетки крови, ИКК и их предшественники вплоть до полипотентной стволовой кроветворной клетки (ПСКК). Возможными мишенями для действия токсикантов могут являться [Кульберг А.Я., 1986; Ройт А. и соавт. 1991; 2000; Забродский П.Ф., 2000; Хаитов Р.М. и соавт. 2002; Loose L.D., 1985; Miller К., 1985; Descotes G., 1986; Luster M. J. et al., 1987; Sullivan J. B., 1989; Ellmeier W., 1999, Klein J., 2000, Benito J.M., 2004, Parham P., 2005]: клетки эритроидного ростка кроветворения (эритробласты, незрелые эритроциты, эритроциты), клетки миелоидного ряда кроветворения (клетка-предшественник нейтрофилов и моноцитов, клетка- предшественник эозинофилов и базофилов, гранулоциты, моноциты), клетки лимфоидного ряда кроветворения (протимоцит, тимоцит; Т-клетки, предшественник В2- лимфоцита, В2-лимфоцит и плазматическая клетка, естественный киллер, DC2 - лимфоидная дендритная клетка, DC2 - интердигитальная клетка в тимусе и лимфоузлах, DC2 - клетка Лангерганса в коже), клетки мегакариоцитоиного ростка

кроветворения (мегакариобласты, тромбоциты), клетки-

предшественники Bi - лимфоцитов (Bi - лимфоцит).

ТХВ могут воздействовать на процесс взаимодействия

антигенпредставляющих клеток (кортикальных эпителиальных клеток тимуса, макрофагов, дендритных клеток) с Т- и В-лимфоцитами. В результате возможно нарушение Т-зависимого антителообразования В-клетками (синтеза иммуноглобулинов М, G, A, D, Е). ТХВ могут воздействовать и на В-клетки, синтезирующие IgM, без участия Т- лимфоцитов, а также на лимфокины и процессы их взаимодействия с рецепторами ИКК [Забродский П.Ф., 2000; Descotes G., 1986; Luster М.

J. et al., 1987; Sullivan J. В., 1989; Ellmeier W., 1999, Klein J., 2000, Benito J.M., 2004].

Действие ТХВ на механизмы реализации клеточного иммунитета, осуществляемое цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т-киллерами), многообразно и может быть реализовано путем повреждения Т- эффектора, с нарушением синтеза им цитокинов, структуры цитокиновых рецепторов, нарушения процесса взаимодействия Т- киллера с мембраной клетки-мишени (с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса I, ассоциированными с антигеном. В настоящее время они изучены недостаточно [Забродский П.Ф., 2005].

Как правило, ТХВ угнетают в той или иной степени НРО, ГИ и КИ. Возможны варианты, когда один из компонентов, обеспечивающих

иммунный гомеостаз, редуцируется в большей степени по сравнению с другими или повышается при супрессии других [Luster M.I., Blank

J.A., 1987; Забродский П.Ф., 2000].

В 1983 году G.Harris предположил, что причиной вторичных (в том числе постинтоксикационных) иммунодефицитных состояний может быть повреждение структуры ДНК лимфоцитов и/или процессов репарации ДНК под влиянием эндогенных метаболитов или лекарств, а нарушения функционирования ИКК могут быть обусловлены неполноценностью процессов реанжировки генов иммуноглобулинов, так как в этих процессах участвуют те же ферменты, что и в репарации ДНК.

Иммунотоксичность ТХВ может рассматриваться на различных уровнях интеграции организма: систем и органов, клеточном, субклеточном и молекулярном. Кроме того, необходимо учитывать, что реализация иммунотропных эффектов токсикантов происходит на различных стадиях иммуногенеза, а также в процессе кооперации клеток при индуцировании гуморальных или клеточных иммунных реакций. В зависимости от изменения НРО, КИ или ГИ могут быть выделены различные типы нарушений иммунного гомеостаза.

3.2.

<< | >>
Источник: Забродский П.Ф., Мандыч В.Г.. Иммунотоксикология ксенобиотиков: Монография. - СВИБХБ, 2007,- 420 с.. 2007

Еще по теме З.1. Основные механизмы иммунотоксичности: