Сорбция и десорбция антибиотиков мягкими контактными линзами
Эффективность антибиотикотерапии с помощью ЛМКЛ во многом определяется способностью МКЛ сорбировать и высвобождать с требуемой скоростью лекарственные вещества. Сорбционные свойства МКЛ определяются следующими параметрами:
1) масса МКЛ;
2) концентрация антибиотика в растворе, из которого производится сорбция;
3) способность материала МКЛ (полимерного гидрогеля) к специфическому взаимодействию с антибиотиком.
Значение первых двух параметров вполне понятно. Сорбция антибиотиков прямо пропорциональна массе МКЛ и концентрации антибиотика в растворе. Что касается третьего параметра, то его роль не столь очевидна. Для выявления оптимальных сочетаний МКЛ — антибиотик нами выполнены экспериментальные исследования по изучению сорбции и десорбции ряда антибиотиков, обладающих наиболее широким спектром антибактериального действия, линзами, изготовленными на основе различных полимерных материалов фирмами ООО «Конкор», Jonson & Jonson, Wessley Jessen. Полученные результаты представлены в приложении 7.
Приведенные данные позволяют сформулировать некоторые рекомендации по созданию ЛМКЛ, содержащих максимально возможное количество антибиотика:
1. Следует использовать МКЛ с наибольшей массой, применяя линзы с высокой оптической силой (от +8 до +10 дптр) или изготавливая линзы с увеличенными толщиной и диаметром.
2. Если возможно, необходимо применять растворы антибиотиков в высоких концентрациях.
3. Выбор оптимального сочетания «полимерный гидрогель-тип антибиотика» более сложен. В частности, высокое водосодержание гидрогеля не всегда гарантирует максимальную сорбцию антибиотика. Иллюстрацией этого тезиса являются данные по сорбции гентамицина сульфата линзами фирмы «Конкор» с водосодержанием 55 и 70%, изготовленными из сополимеров винилпирролидона. Для выявления оптимальных сочетаний целесообразно руководствоваться величиной коэффициента специфического связывания К.
Чем больше величина К, тем эффективнее антибиотик сорбируется гидрогелем. Анализ показал, что аминогликозиды наиболее эффективно связываются линзами Dura Soft-3 и Acuvue. Высокая сорбционная активность этих МКЛ обусловлена их ионной природой (отрицательно заряженные макромолекулы эффективно взаимодействуют с катионами аминогликозидов). Цефалоспорины и фторхинолоны эффективно связываются с линзами Конкор-38, Конкор-55 и Конкор LM-70, что объясняется образованием водородных связей этих антибиотиков с полимерами ГЭМА и комплексообразующими свойствами сополимеров N-ВП.При практическом использовании ЛМКЛ имеет значение ее способность не только поглощать из раствора лекарственное вещество, но и отдавать его в глаз пациента с определенной скоростью, необходимой для решения конкретных терапевтических задач. Следует отметить, что применение ЛМКЛ, насыщенной антибиотиком, может иметь некоторые преимущества перед введением лекарства методом многократных инстилляций, поскольку ЛМКЛ доставляет лекарство в глаз практически без потерь. Во-вторых, при пролонгированном высвобождении антибиотика из ЛМКЛ его концентрация в лечебной зоне может длительное время оставаться на необходимом уровне.
Для количественной оценки скорости десорбции антибиотика из ЛМКЛ мы проводили эксперименты in vitro. Эксперимент заключался в насыщении ЛМКЛ из водного раствора антибиотиком до установления в полимерном гидрогеле его равновесной концентрации (обычно для этого достаточно 5-6 часов) и последующем высвобождении антибиотика из ЛМКЛ в достаточно большой объем изотонического раствора хлорида натрия при температуре, близкой к температуре человеческого тела. Скорость выделения антибиотика из ЛМКЛ определяли по нарастанию во времени концентрации антибиотика в изотоническом растворе хлорида натрия и характеризовали кинетическими зависимостями, построенными в координатах lg (Wo/W) — время (t), а также величинами t (приложение 7). Кинетические зависимости имеют линейный характер и аналитически могут быть выражены уравнением:
lg (Wo/W) = k x f,
где k — константа скорости процесса десорбции; n — показатель, характеризующий механизм десорбции; t — время десорбции; Wo — количество антибиотика, содержащееся в МКЛ при t = 0; W — количество антибиотика, покинувшего МКЛ к моменту времени t.
Для всех изученных фторхинолонов величина n близка к 0,5, что указывает на высвобождение антибиотиков из МКЛ по диффузионному механизму.Анализ величин t , приведенных в приложении 7, показывает, что скорость высвобождения антибиотика зависит как от химической природы лекарственного препарата, так и от типа МКЛ. Наиболее прочно антибиотики удерживаются линзами «Конкор-38». Линзы на основе сополимеров N-ВП высвобождают антибиотик с существенно более высокой скоростью. Таким образом, выбирая тип МКЛ, можно регулировать скорость десорбции антибиотика. Если необходим пролонгированный режим выделения антибиотика, целесообразно использовать МКЛ на основе ГЭМА (Конкор-38). Для быстрого высвобождения антибиотика из МКЛ следует применять линзы, изготовленные из сополимеров N-ВП («Конкор-55», «Конкор LM-70»).
Рассмотренные выше данные по десорбции антибиотиков из ЛМКЛ получены в экспериментах in vitro. Такие эксперименты дают надежные и воспроизводимые результаты. Они позволяют количественно охарактеризовать любую конкретную систему антибиотик—гидрогель, вплоть до расчета коэффициентов диффузии. Подобная информация может быть использована офтальмологами в практической работе. В частности, на основании данных по величине t можно выбрать комбинацию антибиотик—МКЛ для реализации пролонгированного действия лекарства или, если требуется, для быстрого создания высокой концентрации лекарства в слезной жидкости и во влаге передней камеры глаза. Хотя следует понимать, что в реальной системе ЛМКЛ— глаз пациента скорости высвобождения лекарственного вещества будут другими. Это связано с тем, что лекарство выделяется в небольшой объем слезной жидкости, сопоставимый с объемом МКЛ. Однако на примере фторхинолонов мы показали, что кинетика выделения антибиотиков из МКЛ и в экспериментах in vivo хорошо описывается вышеприведенными кинетическими зависимостями с величиной показателя n, равной, как и в экспериментах in vitro, 0,5. Хотя константа скорости диффузии k имеет меньшую величину, что приводит к увеличению t1/2 например в случае офлоксацина, в 3 раза. Таким образом, для ориентировочной оценки скорости выделения антибиотика при нахождении ЛМКЛ на глазу пациента величины t1/2 следует увеличивать в 2-3 раза. Но для более точной оценки следует проводить эксперименты как в условиях in vitro, так и in vivo.
Принимая во внимание представленные данные по сорбции и десорбции антибиотиков, можно предложить следующие оптимальные сочетания антибиотика и МКЛ: аминогликозиды — МКЛ «Dura-Soft-З» или «Acuvue», цефа- лоспорины — МКЛ «Конкор-55» или «Конкор LM-70», фторхинолоны — МКЛ «Конкор-38».