ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы
Анемия широко распространена среди пациентов с хроническими артритами. По данным различных исследований распространенность анемии у пациентов с ревматоидным артритом составляет от 33,3 до 59,1% [185].
У детей с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА) распространенность анемии варьирует от 18,9% при олигоартикулярной форме ЮРА, до 80,5% при системной форме ЮРА [136,169].Анемия является одним из независимых факторов инвалидизации у пациентов с хроническими артритами. Вероятно, уменьшение анемизации вследствие эффективной терапии основного заболевания может играть независимую роль в улучшении физического состояния пациента [19]. Кроме того, анемия при хронических артритах ассоциируется с более низким качеством жизни, как у детей, так и у взрослых [63,244]. Известно, что если лечение артрита эффективно в отношении анемии, то, вероятнее всего, динамика со стороны поражения суставов будет положительной [185].
Анемия, ассоциированная с ревматоидным артритом (ревматоидная анемия), обусловлена эффектами провоспалительных цитокинов и является типичным примером анемии, развивающейся при хронических болезнях (АХБ) [149]. Основной механизм развития АХБ - это нарушение гомеостаза железа с повышенным потреблением и накоплением железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы под действием гепсидина, экспрессия которого повышается вследствие гиперпродукции ИЛ-6, что, в свою очередь, приводит к перенаправлению железа из циркуляции в хранилища, с последующим ограничением доступности железа для эритроидных клеток-предшественников и, как следствие, к железодефицитному эритропоэзу [43,245].
В настоящее время гепсидин считается ключевым системным регулятором метаболизма железа в организме человека. Гепсидин ингибирует всасывание
железа в желудочно-кишечном тракте и его представление макрофагами, утилизирующими старые эритроциты [73,71,94,213].
Также было показано, что синтез гепсидина происходит и в тубулярном аппарате почек, и в других клетках, тканях и органах, включая адипоциты и клетки головного мозга, что может говорить о важной роли гепсидина в аутокринном и паракринном контроле обмена железа на локальном уровне [73,221,162,255]. Гепсидин действует, модулируя экспорт клеточного железа в плазму и внеклеточную жидкость, посредством ферропортина. Ферропортин - это одновременно и рецептор гепсидина, и единственный известный экспортер клеточного железа [99,129,220].Воспаление играет ведущую роль в регуляции синтеза гепсидина, приводя к повышению его продукции. Экспрессия гепсидина индуцируется липополисахаридами и интерлейкином-6, и ингибируется ФНО-а [12,107]. ИЛ-6 является основным индуктором гепсидина и действует через STAT3-зависимый транскрипционный механизм [89,92,95,106,213,239]. Продукция ИЛ-6 значимо повышается при развитии артрита и коррелирует как со степенью активности заболевания, так и развитием анемии [17,233].
Таким образом, ИЛ-6 является основной точкой соприкосновения в патогенезе АХБ и ЮРА, что подтверждается высокой эффективностью терапии ингибиторами ИЛ-6, как в отношении артрита, так и в отношении анемии [50,54,108,127].
В последнее время большое значение придается потенциально высокой диагностической ценности сывороточного гепсидина и возможности его использования в качестве мишени для терапии, в том числе и у пациентов с ревматоидным артритом и анемией [48,70,72,91,202].
Исследование системы «гепсидин-интерлейкин-6», как фактора управления течением анемии при хронических артритах у детей, представляется своевременным и актуальным на сегодняшний день.
Цель исследования
Оценка роли звена «гепсидин-интерлейкин-6» в управлении течением анемии при хронических артритах у детей, и разработка рекомендаций по назначению антицитокиновой биологической терапии у детей с анемией в структуре хронических артритов.
Задачи исследования
1. Определить распространенность анемии и степени ее тяжести в группе пациентов с различными формами клинического течения ювенильного хронического артрита.
2. Изучить связь уровня гепсидина в плазме с клиническими и лабораторными характеристиками течения анемии, поражения суставов и метаболизма железа при ювенильном хроническом артрите.
3. Исследовать концентрацию растворимых рецепторов трансферрина, как прогностического маркера течения анемии у пациентов с ювенильным хроническим артритом.
4. Установить возможность использования концентрации гепсидина в плазме для ранней диагностики анемии в структуре синдрома макрофагальной активации у детей с хроническим артритом.
5. Провести сравнительный анализ эффективности традиционной и биологической терапии ювенильного хронического артрита, осложненного анемией, а также разработать рекомендации для раннего назначения антицитокиновой терапии у детей с тяжелой анемией в структуре хронического артрита.
Научная новизна исследования
1. Впервые описана связь значения концентрации гепсидина в плазме крови и клинико-лабораторных показателей анемии при хронических артритах у детей.
2. Впервые показана целесообразность использования значения концентрации гепсидина в плазме крови для прогноза течения анемии при хронических артритах у детей.
3. Впервые показана целесообразность раннего перехода от традиционной терапии к терапии с использованием блокаторов ФНО-альфа и ИЛ-6 в случаях тяжелой анемии при хронических артритах у детей.
4. Впервые показано, что уровень гепсидина плазмы крови может быть использован для ранней дифференциальной диагностики анемии и синдрома макрофагальной активации.
Практическая значимость
1. Определение концентрации гепсидина в плазме крови дает возможность более точной дифференциальной диагностики этиологии анемии, сопутствующей хроническим артритам.
2. Более ранний переход к терапии с использованием блокаторов ФНО-альфа и ИЛ-6 в случаях тяжелой анемии в структуре хронических артритов у детей позволяет осуществлять системный контроль за течением артрита и приводит к быстрой нормализации уровня гемоглобина и повышению качества жизни пациентов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Без использования генно-инженерной терапии у детей, страдающих равматоидным артритом, анемия развивается в 64% случаев в первые 5 лет от начала артрита. Тяжелая анемия регистрируется в 4,8% случаев, в основном, у детей с системной формой артрита.
2. Концентрация гепсидина в плазме может быть с 96% вероятностью предсказана по комплексу лабораторных показателей, включающих в себя уровни ферритина и растворимых рецепторов трансферрина в плазме, количество лейкоцитов в крови, общую железосвязывающую способность сыворотки и гематокрит. Среднее содержание гемоглобина в эритроците является более чувствительным управляемым гепсидином фактором по сравнению с общим уровнем гемоглобина.
3. Наличие в структуре ювенильного ревматоидного артрита тяжелой анемии и анемии средней тяжести делает целесообразымн ранний переход к терапии артрита с использованием блокаторов ФНО-альфа и ИЛ-6.
4. Высокая вероятность развития тяжелой анемии отмечается при уровнях гепсидина менее 70 нг/мл и ферритина более 180 мкг/л, что обусловлено высоким риском развития синдрома макрофагальной активации, а также, при уровнях гепсидина более 220 нг/мл и ферритина менее 140 мкг/л, что, вероятнее всего, обусловлено сочетанием анемии воспаления с дефицитом железа.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII Международном симпозиуме Кастелли (Оулу, Финляндия, 2010г.), XI СевероЗападной научно-практической конференции по ревматологии (С-Петербург, Россия, 2011 г.), Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Адаптация человека на севере» (Архангельск, 2012 г.), Симпозиуме детских ревматологов (PRSYM) (Орландо, США, 2014 г.).
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Автором был проведен анализ литературных данных, посвященный роли системы «гепсидин-интерлейкин-6» в управлении течением анемии при хронических артритах у детей. Сформулирована цель исследования, определены задачи, выбраны оптимальные методы исследования для проведения научной работы.
Был разработан план исследования. Автор проводил клиническую оценку динамики суставного синдрома и лабораторных данных на фоне проводимого лечения в соответствии с планом исследования. Во время стажировки в университете Говарда соискатель освоил метод тандемной масс-спектрометрии для определения гепсидина плазмы. В ходе работы соискателем была разработана электронная база для хранения и статистической обработки полученных данных для последующего анализа. Автором была проведено 100% статистическойобработки материала и на основании полученных результатов и их анализа были сформулированы выводы и практические рекомендации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением общей характеристики пациентов, используемых методов исследования, собственных результатов исследования, заключения, выводов, перечня сокращений и списка литературы. Диссертация содержит 5 отечественных и 251 зарубежных источников литературы, проиллюстрирована 20 таблицами и 15 рисунками.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, 5 из которых - публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных для публикации основных результатов диссертационных исследований, из них 2 научных статьи, 2 публикации в иностранной печати. 9 статей и тезисов докладов в других изданиях, 1 из которых в иностранной печати.