1.1. ХОБЛ: факторы риска, особенности воспалительного процесса, причины обострения

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) это болезненное состояние, характеризующееся не полностью обратимым ограничением воз­душного потока. В пересмотре «Глобальной стратегии диагностики, лече­ния п профилактики хронической обструктпвной болезни легких» дастся следующее определение: «ХОБЛ характеризуется ограничением воздушного потока, которое обратимо не полностью, является прогрессирующим и свя­зано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингали-руемых патогенных частиц или газов».

Общепринято, что основным фактором риска ХОБЛ является курение. Так, в стандартах Американского торакального общества подчеркивается, что появлению первых клинических симптомов у больных ХОБЛ обычно предшествует курение, по крайней мере, 20 сигарет в день на протяжении 20 и более лет (Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstruc­tive pulmonary disease ATS statement, 1995). У курильщиков максимальные показатели смертности от ХОБЛ, у них быстрее развиваются необратимые обструктивные изменения функции дыхания, нарастают одышка и другие проявления болезни. Табачный дым является мощным источником оксидан-тов. Ишалирусмый газовый компонент табачного дыма может содержать 1015 органических высокорсактивных радикалов на одну затяжку. Газовая фаза дыма содержит высокие концентрации реактивных диенов и оксида азо­та. Оксид азота и пероксиншрит, образующийся при его взаимодействии с супероксидом, могут оказывать негативное влияние на развитие ХОБЛ. Об­наружено, что курение ускоряет развитие эмфиземы у лиц с врожденным де­фицитом антитрипсина. Это связано с тем, что оксиданты инактивируют ий­

гибиторы протсаз, повышается активность эластазы, которая повреждает ор­ганы дыхания, разрушая эластин, белки экстрацеллюлярной мембраны и сурфактанта.

Существенную роль в возникновении ХОБЛ играет генетическая пред­расположенность. На это указывает тот факт, что не все длительно курящие становятся больными ХОБЛ. В настоящее время единственной хорошо изу­ченной генетической патологией, ведущей к ХОБЛ, является дефицит а_г антитрипенна, который приводит к развитию эмфиземы, хронического об-структивного бронхита и формированию бронхоэктазов (Buist A.S, 1996). Но вклад этой причины в формирование когорты больных ХОБЛ значительно меньший, чем курение. Начало болезни ускоряется курением. Замечено, что одышка появляется к 40-летнему возрасту у курильщиков, и на 13-15 лет позже - у некурящих (Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease ATS statement, 1995).

Описано появление респираторных симптомов, связанное с нарушением экологии жилища, повышением уровня диоксида азота и высокой влажно­стью в жилых помещениях. Использование некоторых видов топлива без адекватной вентиляции нередко ведет к загрязнению воздуха в жилых поме­щениях и к формированию ХОБЛ (Антонов Н.С., и др., 1998).

Среди основных факторов риска профессиональной природы, значение которых установлено, наиболее вредоносными являются пыли, содержащие кадмий и кремний (Burge P.S, 1994; Postma D.S, 1996).

Сочстамнос влияние факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности ведут к развитию хронического воспалительною про­цесса, который распространяется на проксимальный и дистальный отделы дыхательный путей.

Таким образом, основу патогенеза ХОБЛ составляет хроническое, диф­фузное, неаллсргичсскос воспалительное поражение дыхательных путей. Инициальным звеном воспаления является поражение эпителия (Чуча-лнн А.Г., 1998, . Barnes P.J., Buist A.S., 1997). Первым этапом является воз­действие этиологических факторов на клеточные элементы, участвующие в воспалении. Второй этап представлен процессами повреждения и репарации, идущими одновременно и определяющими морфологические и функцио­нальные проявления ХОБЛ. Практически все клеточные элементы респира­торной системы под влиянием этиологических факторов активируются и участвуют в воспалительной реакции, которая по сути своей является резуль­татом клеточной кооперации. (Шмелев Е.И., 2003). Наибольшее значение придается фагоцитирующим клеткам (нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы), которые обладают мощными специализированными системами генерации активных форм кислорода (АФК) (Черняев А.Л., Самсонова М.В., 2003).

В сложной иерархии межклеточных взаимоотношений, происходящих в разные фазы воспаления, ключевая роль принадлежит нейтрофилам, особен­но нейтрофилам с повышенной активностью мислопероксидазы, нейтро-филыюй эластазы, металлопротсиназ (Шмелев Е.И., 2003). Они преимуще­ственно участвуют в формировании местного дефицита антипротсаз, разви­тии оксидативного стресса (Halliwell В., Guttendge J.M, 1989; Repine J.E.,ct al., 1997), играют ключевую роль в цепи процессов, характерных для воспа­лсния, ведущего в конечном итоге к необратимым морфологическим измене­ниям (Hoidal J.R., Jeffery Р.К.,1998). Иейтрофилы являются главным источ­ником свободных радикалов, в большом количестве концентрирующиеся в легких под влиянием пусковых факторов.

В норме вся популяция зрелых нейтрофилов условно делится на цирку­лирующий пул и краевой пул, т.е. клетки, находящиеся в депо. Одним из важных мест депонирования нейтрофилов являются посткапиллярные вену-лы легких. Нейтрофилы постоянно преодолевают микроциркуляторные сег­менты альвеол, диаметр которых меньше, чем диаметр нейтрофнла.

Скорость преодоления капиллярного ложа в значительной мерс зависит от способное™ нейтрофилов к изменению формы, т.е. деформабсльности. Под влиянием этиологических факторов происходит полимеризация актина нейтрофилов, что существенно снижает их деформабсльность. При этом за­держивающиеся в капиллярах нейтрофилы окружены очень малым количест­вом плазмы, несущей антиоксидатнный и антипротеолитический потенциал, что создает условия для патогенного действия нейтрофилов. (Шмелсв.Е.И., 2001).

Одновременно с этим механизмом включается следующий, опре­деляемый эндотелием сосудов. Под влиянием воспалительных медиаторов (гистамин, фактор активации тромбоцитов, фактор некроза опухоли, интср-лсйкин-1-3) усиливается экспрессия адгезивных молекул (Р и Е сслектннов) на эндотелиальных клетках, что ведет к прикреплению нейтрофилов к сосу­дистой стенке с помощью специальных рецепторов. После прикрепления к эндотелию нейтрофилы мигрируют через пространства между эндотслиаль-ными клетками, которые увеличиваются под влиянием медиаторов воспале­ния. Направлешюсть движения нейтрофилов определяется различными хе-моаттрактантами, самым сильным из которых является интсрлейкин-8. (Shapiro S.D., 1995).

Воспалительная реакция связана с нейтрофильной инфильтрацией в очаг воспаления при повышенной активности интерлейкинов (IL)-6 и 8 и тумор-некротического фактора (TNF) (Mullen J.BM., et al, 1985; Pare P.D., Bai T.R., 1966; Rennard S.I, Rombcrger D.J., Spurzem J.R., 1993). Наряду с выделением ряда провоспалитсльных медиаторов, обладающих хсмотаксичсским дейст­вием для других нейгрофилов, вазоактивные простагландины (Е2 и F2a), нейтрофилы выделяют ряд субстанций, обладающих мощным деструктив­ным потенциалом, распространяющиеся практически на все молекулярные компоненты тканей: липиды, белки, нуклеиновые кислоты.

В условиях гигантского скопления нейтрофилов в капиллярной сети атьвеол, где местный антипротеазный потенциал, определяемый плазменны­ми факторами, быстро истощается, происходит разрушение структурных элементов альвеол (Saetta М. С, et al., 1997). Пока воспалительные процессы в легких происходят преимущественно с участием нейтрофильных лейкоци­тов, разрушение легочной ткани не происходит. Вовлечение в процесс Т-лимфоцитов и макрофагов приводит к высвобождению протеолитических ферментов и развитию эмфизематозного нарушения структуры легкого. На­ряду с нейтрофилами в формировании и реализации воспаления принимают участие макрофаги, Т-лимфоциты. Гистопатологическис исследования пока­зывают увеличение содержания Т-лимфоцитов, особенно CD8+ (цитотокси-ческих) клеток во всех отделах легких. И хотя их роль в формировании вос­паления при ХОБЛ полностью не установлена, но CD8+ могут быть ответст­венными за выделение перфорина, гранзима-В и TNF-a, которые вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия, что способствует перси­стснции воспаления (Шмелев Е.И., 1998, 2003; Черняев А.Л., Самсонова М.В., 1998,2003).

Большое значение в развитии ХОБЛ отводится альвеолярным макрофа­гам (ЛМ). При ХОБЛ генерация радикалов AM резко возрастает. Они скап­ливаются в местах деструкции альвеолярных стенок. Их основное участие в регуляции воспаления путем секреции медиаторов (TNF-a, IL-8, LT-B4), уси­ливающих иейтрофильное воспаление (Jeffery Р.К., 1997; Черняев А.Л., Сам­сонова М.В., 2003).

Таким образом, очевидно, что процесс воспаления имеет многофактор­ную природу и представляет собой сложную систему взаимодействия клеток воспаления. Они продуцируют большое количество цитокинон и факторов роста, что вызывает активацию рецепторного ответа каждой группы клеток, затронутых в воспалительном процессе.

На разных стадиях дифференциации клеток в процессе репарации, а также н во внеклеточных субстанциях активируются рецепторы к цитокинам, являющимися основными регуляторами репарации. Цитокины продуцируют­ся в основном альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, эпителиальными клетками, лимфоцитами и фибробластами. Трансформирующий фактор рос­та, фактор роста тромбоцитарного происхождения, гранулацитарно-макрофагально колонисстнмулирующий фактор и основной фактор роста фибробластов - основные фиброгеиные цитокииы. При этом в межклеточных взаимоотношениях важнейшими факторами являются время и концентрация цитокина. При изменении этих условии один и тот же цитокин может оказы­вать диаметрально противоположное действие.

Баланс системы провоспалительных и противовоспалительных цитоки-иов, факторов роста, регулирующих их выработку и взаимодействие, а также привлекающих к месту воспаления новые иммунокомпстентиые клетки, оп­ределяет степень перехода обратимой обструкции дыхательных путей в не­обратимую, и, следовательно, тяжесть течения ХОБЛ.

Под влиянием воспалительных процессов нарушается движение ресни­чек эффективность мукоцилиариого транспорта - важнейший компонент нормального функционирования воздухоносных путей (Rodrigucz-Roisin R., MacNec W., 1998) вплоть до полной остановки, развивается метаплазия эпи­телия с утратой клеток реснитчатого эпителия и увеличением числа бокало­видных клеток. Изменяется состав бронхиального секрета, что нарушает движение значительно поредевших ресничек. Это способствует возникнове­нию мукостаза, вызывающего блокаду мелких воздухоносных путей (Stanescu D., 1998).

Изменение вязкоэластических свойств бронхиального секрета сопрово­ждается и существенными качественными изменениями его состава: снижа­ется содержание нсспецифических компонентов местного иммунитета, обла­дающих противовирусной и протпвомикробной активностью: интерферона, лактоферина и лизоцима. Наряду с этим уменьшается содержание секретор­ного IgA. Нарушения мукоцилиариого клиренса и явления местного иммуно­дефицита создают оптимальные условия для колонизации микроорганизмов. Густая и вязкая бронхиальная слизь со сниженным бактерицидным потен­циалом - хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (виру­сы, бактерии, грибы). При определенных условиях у этих больных происхо­дит активация респираторной инфекции. Это может быть следствием реакти­вации аутофлоры или суперинфекции пневмотропными микроорганизмами, к которым больные ХОБЛ высокочувствительны. Весь этот комплекс меха­низмов воспаления ведет к формированию двух основных процессов, харак­терных для ХОБЛ - нарушению бронхиальной проходимости и развитию центрилобуляриой эмфиземы (Snider G.L., et al., 1985; Samilchuk E.L., Chu-chalinA.G., 1993; Timcns W., etal., 1997).

В условиях мукостаза, местного, а иногда и системного иммунодефици­та, колонизация микроорганизмов может принять неконтролируемый харак­тер и перейти в качественно другую форму взаимоотношении с макроорга­низмом -инфекционный процесс (Rcnnard S.I., et al., 1993). Возможен и дру­гой путь - обычное заражение воздушно-капельным путем высоковирулент-иой флорой, что легко реализуется в условиях нарушенных защитных меха­низмов (Murphy T.F., Sethi S., 1992).

Говоря о патогенезе ХОБЛ, следует отмстить, что респираторные ин­фекции не относятся к числу ведущих факторов риска развития заболевания. Первоначально под воздействием различных аэрополлютантов (основными из которых являются компоненты табачного дыма) у предрасположенных лиц происходят последовательные и тесно взаимосвязанные между собой структурные изменения воздухоносных путей и лёгочной ткани, нарушаются реологические свойства бронхиального секрета, что приводит к развитию эн-добронхиальиого воспаления и, как* следствие этого, сужению просвета воз­духоносных путей, составляющему основу ХОБЛ. Структурные изменения бронхов, а также нарушение местного противоинфекционного иммунитета создают условия, когда защитные факторы макроорганизма способны лишь ограничить «микробную нагрузку», по не элиминировать микроорганизмы, т.е. возникает колонизация бактериальных агентов на поверхности эпителия дыхательных путей (в нормальных условиях дыхательные пути дистальнсс гортани являются стерильными). Результатом колонизации воздухоносных путей является прогрессирование эндобронхиального воспаления, обуслов­ленное высвобождением продуктов микробного происхождения и ответным «выбросом» ировоепалитсльных медиаторов. Помимо того, микроорганизмы

вырабатывают субстанции, приводящие к развитию цилиарной дисфункции, стимулируют гиперсекрецию слизи (Н. influenzae, S. pneumoniae, P. aeruginosa) и оказывают прямое повреждающее действие на эпителий дыха­тельных путей (И, influenzae) (Wilson R., Cole P., 1988; Read R., Wilson R., Rutman A., et al., 1991).

Таким образом, бактериальные возбудители занимают одно из ключе­вых мест в развитии инфекционных обострений ХОБЛ (Sethi S., 2004). До­минирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у больных с обострением ХОБЛ и наиболее вероятными возбудителями являются нетипируемая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, удельный вес которых, по данным разных исследований составляет 13-46%, 7-26% и 9-20% соответственно. Реже вы­деляются Haemophilus parainfluenzac, Staphylococcus aureus, Pscudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobactcriaccac. Allegra и соавт. (Allcgra L., et al., 1998; Anzucto A., ct al., 1998; Habib M.P., et al., 1998; Chodosh S., ct al., 1998; Langan C.E., et al., 1999; Shah P.M., ct al., 1999; Wilson R., ct al., 1999; Read R. C, ct al., 1999).

Прежде всего, инфекции содействуют активации и рекрутированию фа­гоцитирующих клеток в легкие. Микроорганизмы (Streptococcus pneumonae и Haemophilus influenzae) обнаруживаются у больных с ХОБЛ даже в ремис­сии, и они способны стимулировать продукцию активных форм кислорода (АФК) фагоцитами. Главным условием участия микроорганизмов в патоге­незе ХОБЛ является их колонизация.

Среди основных факторов, способствующих колонизации бактерий в респираторном тракте, можно выделить: адгезию бактерий, ослабление му­коцилиариого транспорта, повреждение целостности бронхиального эпите­лия, нарушения местного и системного иммунитета, что является ключевыми моментами в развитии ХОБЛ (Rodrigucz-Roisin R., MacNcc W,m 1998; Puchellc E., et al., 1997, Шмелев Е.И., 2003; Halliwell В., Guttcndgc J.M., 1989;

Repine J.E., et al., 1997; Rennard S.I., et al., 1993), а также факторы ннвазивпо-сти микроорганизмов и др.

Адгезия бактерии - первый этап колонизации. Процесс этот носит спе­цифический характер и осуществляется на уровне муцина бронхиальной сли­зи, эпителия и экстрацеллюлярного матрикса. Специфичность адгезии опре­деляется наличием на каждой бактерии и на объектах адгезии структур, спе­цифически комплементарных друг к другу, что обеспечивает фиксацию бак­терии. Так в муцине адгезивные молекулы представлены различными глико-протспнами. Их структура расшифрована для пневмококка и синсгнойной палочки. В норме специфическая связь бактерий с муцином хороша тем, что при сохранном мукоцилиарном клиренсе происходит их эвакуация из респи­раторного тракта. Поэтому вторым условием является нарушение мукоцили­ариого транспорта, что, как известно, является обязательным компоненом па­тогенеза ХОБЛ (StancscuD., 1998).

Однако и сами бактерии за счет своих факторов инвазивности вносят существенный вклад в формирование мукоцилиарной недостаточности. Под действием бактериальных факторов инвазивности нарушается опсонизация бактерий, что ведет к дефектам фагоцитоза, подавлению мукоцилиариого клиренса и, в конечном итоге, - к усилению адгезии.

Следующим уровнем адгезии бактерий являются эпителиальные клетки (клетки мерцательного эпителия, бокаловидные и базальные клетки). Основ­ным условием адгезии бактерий к эпителиальным клеткам является их по­вреждение, что ведет к обнажению трансмембранных гликолипидов и глико-протеинов, являющихся рецепторами адгезии для бактерий. Поэтому адгезия бактерий происходит как при повреждении эпителия, так и в процессе реге­нерации. ХОБЛ

Взаимоотношение колонизирующихся микроорганизмов с местными и системными структурами иммунитета таково, что иммунный ответ на перси-стирующую инфекцию не в состоянии эффективно элиминировать бактерии, а лишь в определенной мере ограничивает безудержный рост микробной по­пуляцпи. Другими словами, колонизация бактерий в респираторном тракте -свидетельство недостаточности факторов защиты, одним из которых являет­ся иммунитет (Шмелев Е.И., 2003). Среди множества провоспалитсльных следствий колонизации микроорганизмов особое место занимает привлече­ние нейтрофилов в респираторную систему и их активация. Таким образом, персистирующие микроорганизмы являются важным элементом, поддержи­вающим хроническое воспаление не столько непосредственно, сколько опо­средованно, через активацию основных клеток-эффекторов: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток.

Основными компонентами местного иммунитета, ответственными за ог­раничение пролиферации бактерий, являются секреторный IgA, лизоцим и лактоферин бронхиального секрета. Причинами, нарушающими адекватный иммунный ответ на бактерии, являются иммуносупрессивные воздействия факторов риска ХОБЛ. Другими словами, относительная иммунная недоста­точность - важное условие персистенции и пролиферации бронхиальной по­пуляции в респираторном тракте.