ТОКСИКОДИНАМИКА И ПАТОГЕНЕЗ ОТРАВЛЕНИЙ СПИРТАМИ

Рис. 7. Синаптотропные и нейротоксические эффекты этанола, возникающие при его взаимодействии с рецепторами ЦНС (Маркова И.

Условные обозначения рецепторов: ГАМК — гамма-аминомасляной кислоты; НМДА — глутаминовой кислоты; ХРС — холинореактивные системы; АРС — адренореакгивные; ДРС — дофаминореактивные; СРС — серотонинореактивные; ЭНРС — эндорфинергические

ских эффектов этанола путем использования средств метабо­лического и синаптотропного типов при острых отравлениях этим ядом рассматривается в разделе, посвященном лечению. В литературе имеются данные о влиянии и других спиртов на медиаторные структуры. Так, практически все алифатические спирты, взаимодействуя с NMDA-рецепторами, подавляют активность глутаматэргической системы (Fink К., 1990). Роль медиаторных систем мозга в реализации токсичности других спиртов в настоящее время изучается.

Примечательно, что при длительном употреблении алкого­льных напитков наблюдается стимуляция глутаминовых и по­давление ГАМК-зависимых систем, что может являться одной из причин повышения толерантности к этанолу в начальных стадиях хронического алкоголизма. Дисбалансу указанных си­стем и, особенно, состоянию глутаминовых рецепторов, придается ведущая роль в формировании абстинентного синд­рома.

В медиаторных эффектах этанола важную роль играет его ближайший метаболит — ацетальдегид. Наиболее изучено его участие в образовании морфиноподобных веществ (соединя­ясь с дофамином, образует сальсолинол, с серотонином — производные (3-карболина и т. д.), влияющих на функцию эн­догенных опиатных систем. Не исключено воздействие ацета­льдегида и на другие рецепторные образования — глутамат-, катехоламин-, ГАМК-ергические и др.

Важную роль в генезе интоксикаций спиртами играет так­же гипервосстановленность пула НАД, образующаяся в процес­се их биотрансформации и влияющая на НАД-зависимый ме­жуточный обмен.

На сегодняшний день наиболее изучены метаболические изменения, развивающиеся при отравлениях этиловым спир­том (рис. 8). Так в процессе метаболизма этанола образуется большое количество ацетальдегида, ацетата и восстановленно­го НАДН (за счет окисления этанола АДГ и АльДГ), а также отмечается уменьшение НАДФН (вследствие окисления эта­нола МЭОС). Эти изменения, в конечном счете, и определя-

Рис. 8. Схема основных биохимических изменений, вызываемых этанолом в гепатоцитах (Бонитенко Е. Ю. и др., 2004)

ют биохимические нарушения, которые возникают в организ­ме при отравлениях этанолом. Ацетат взаимодействует с коэнзимом A (HS-CoA) с образованием ацетил-СоА, который является одним из ключевых субстратов межуточного обмена. В нормальных условиях большая часть образующегося аце- тилкоэнзим-аА метаболизируется в цикле Кребса. Однако при отравлениях этанолом цикл трикарбоновых кислот блокирует­ся ацетальдегидом и не может утилизировать весь аце- тил-СоА, что приводит к его использованию в синтезе жир­ных кислот и образованию кетоновых тел. Образование кетоновых тел не только связывает избыточно образующийся ацетил-СоА, но и способствует реокислению НАДН до НАД в реакции ацетоацетат —> (З-оксибутират, что и приводит к на­коплению последнего (рис. 9). В качестве кофактора в синтезе жирных кислот, также как и при окислении этанола, МЭОС использует НАДФН, недостаток которого активирует утилиза­цию глюкозы пентозофосфатным шунтом. Развивающиеся на этом фоне нарушения гликолиза (накопление глице- рин-3-фосфата на фоне резко сниженного 1,3-дифосфоглице- рата) связаны с гипервосстановленностью пула НАДН и про­являются избыточным образованием лактата из пирувата, однако увеличение уровня молочной кислоты, как правило, незначительно.

В последнее время появились сведения о том, что в высо­ких концентрациях ацетальдегид, образующийся в процессе метаболизма этанола, изменяет структурно-функциональное состояние убихинона (коэнзима Q; HQ) — ключевого компо­нента дыхательной цепи (рис. 9), нарушая тем самым ее энер­госинтезирующую функцию (Коршев А. А. и др., 1994). Бло­када убихинона активирует сукцинатдегидрогеназу (СДГ), превращающую сукцинат в фумарат, что сопровождается вос­становлением ФАД до ФАДН. Окисление последнего не свя-

Рис. 9. Обмен восстановленной (НАДН) и окисленной (НАД) форм кофермента в митохондрии гепатоцита при ОАИ

зано с дыхательной цепью и используется в качестве альтер­нативного НАДН источнику энергии.

В основе специфического действия спиртов лежат поврежде­ние их метаболитами плазматичеких и внутриклеточных мем­бран, нарушение энергетических процессов, активация лизо- сомальных эндопротеаз, обладающих аутопротеолитической активностью. В результате указанных нарушений, а также рас­стройств липидного обмена развиваются дистрофические (преимущественно жировая дистрофия) и некротические из­менения клеток внутренних органов.

Токсическое действие метанола главным образом связано с продуктами его метаболизма (формальдегидом и, особенно, муравьиной кислотой), которые подавляют систему цитохро­мов и окислительное фосфорилирование (Трифонов Ю. А. и др., 1991; Anderson Т. J., 1987), вызывая тем самым дефицит АТФ, особенно в ткани мозга и сетчатке. Вследствие наруше­ния окисления и накопления формиата формируется метабо­лический ацидоз, снижается уровень восстановленного глю- татиона, развивается дефицит сульфгидрильных групп, проис­ходит образование конъюгатов с биологически активными ве­ществами, нарушается аксональный транспорт.

Токсичность продуктов биотрансформации этиленгликоля распределяется следующим образом: глиоксиловая кислота > гликолевый альдегид > оксалат > гликолевая кислота. Все ука­занные вещества, кроме самого ЭГ, способны угнетать дыха­ние, окислительное фосфорилирование и синтез белка. Так, глиоксиловая кислота является сильнейшим агентом, разоб­щающим окисление и фосфорилирование (DiFeso F., 1970), а взаимодействуя с оксалоацетатом, трансформируется в окса- ломалат — мощный ингибитор изоцитратдегидрогеназы и аконитгидратазы — важнейших ферментов цикла Кребса. В то же время считается, что при отравлениях ЭГ основным носи­телем токсичности является гликолевая кислота, которая вследствие медленного разрушения накапливается в организ­ме в концентрациях, превышающих уровень глиоксилата в 1300—1400 раз. Определенный вклад в токсичность ЭГ вносит и щавелевая кислота, связывающая кальций, хотя она и явля­ется минорным метаболитом гликоля.

ТОКСИКОДИНАМИКА И ПАТОГЕНЕЗ ОТРАВЛЕНИЙ СПИРТАМИ

Остается недостаточно ясной и связь между отдельными продуктами биодеградации эфиров этиленгликоля и реализа­цией токсичности исходных соединений (Groeseneken D et al., 1986, 1987, 1988). Важное место в патогенезе интоксикаций занимает метаболический ацидоз (Gijsenbergh F. Р. et al., 1986), обусловленный в первые часы накоплением в организ­ме соответствующих оксиуксусных кислот, а в более поздние сроки — избыточным образованием кетоновых тел (Бонитен­ко Е. Ю. и др., 2003). В отдельных сообщениях отмечаются гипокалий- и гипокальциемия, которые носят, по-видимому, вторичный характер. Некоторые исследователи обращают внимание на изменения углеводного обмена при действии целлозольвов, которые заключаются в подавлении синтеза лактата, стимуляции утилизации этого соединения, а также глюкозы; в отдельных публикациях сообщается о снижении образования АТФ, изменении активности некоторых фермен­тов межуточного обмена.

Нами в экспериментах на животных было установлено, что введение отравленным тетрагидрофурфуриловым спиртом в ка­честве антидотов этилового спирта и бесконкурентного инги­битора АДГ (амида изовалериановой кислоты) приводило к увеличению ЛД₅₀.

Описанные выше процессы являются пусковыми, вызываю­щими изменения в различных органах и тканях, что, с одной стороны, приводит к серьезным расстройствам гомеостаза (ме­таболическому ацидозу, водно-электролитным, гемокоагуляци­онным сдвигам и т. д.), а с другой — к формированию вторич­ных синдромов (центральных и аспирационно-обтурационных нарушений дыхания, острой сердечно-сосудистой недостаточ­ности, поражения паренхиматозных органов и т. д.).

Ведущим звеном пато- и танатогенеза при отравлениях ал­коголем и его суррогатами является острая дыхательная недо­статочность (ОДН), как вентиляционная (обусловленная об­струкцией дыхательных путей на различных уровнях, подавлением активности дыхательного центра и др.), так и па­ренхиматозная (вызванная отеком легких, пневмонией, ате­лектазами). Для вентиляционной ОДН характерно сочетание артериальной гипоксемии с гиперкапнией, а для паренхима-

тозной — с гипокапнией и развитием в первом случае дыхате­льного или смешанного ацидоза, в во втором — частичной компенсацией метаболического ацидоза респираторным алка­лозом.

Важное место в патогенезе интоксикаций спиртами зани­мают расстройства гемодинамики, в основе которых лежит возникновение синдрома малого выброса, связанного с паде­нием сократительной способности миокарда, уменьшением ОЦК и т. д. (Лужников Е. А., 1989). Кроме того, возможно развитие неспецифического кардиотоксического эффекта вследствие избыточной адренергической стимуляции, а также токсической дистрофии миокарда в соматогенной стадии отравления.

Наиболее тяжелой формой расстройств гемодинамики при отравлениях суррогатами алкоголя является экзотоксический (гиповолемический) шок, обусловленный как абсолютной (потеря жидкости со рвотой, поносом, резкое увеличение про­ницаемости сосудистой стенки с выходом жидкой части крови в интерстиций), так и относительной гиповолемией (в резуль­тате неадекватной вазодилатации), централизацией кровооб­ращения, периферической вазоконстрикцией, гемоконцент­рацией, агрегацией форменных элементов, значительными нарушениями микроциркуляции, углубляющими гипоксию тканей и нарушения гомеостаза.

В соматогенной стадии интоксикации главное место зани­мают резидуальные церебральные расстройства, поражения паренхиматозных органов, в первую очередь печени, почек и миокарда. Развивающиеся в этих органах дистрофические и некротические изменения приводят к нарушениям всех жиз­ненно важных функций, полиорганной недостаточности, вто­ричному иммунодефициту, инфекционным осложнениям: