1.2. Роль процессов перекисного окисления липидов и состояние эндогенной биоантиокислительной системы при физиологической и осложненной беременности
В последние годы рядом отечественных и зарубежных авторов уделяется особое внимание изучению процессов перекисного окисления липидов (З.П.Чеботарева, 1968; Ю. А.Владимиров и соавт., 1972; Н.Г.Зрапова, 1981; Е.А.Чернуха и соавт., 1986; В.В.Абрам- ченко, 1988; М.В.Биланко, 1989; Л.М .Рзакулиева и соавт.,
1991; Л.Й.Малоштан, 1994; Hicks й соавт., 1979; Yoshloka и соавт., 1979, 1982), которые являются необходимым метаболическим звеном в нормальной жизнедеятельности организма.
Они участвуют в реакциях окислительного фосфорилирования, в биосинтезе простагландинов и нуклеиновых кислот, в регулировании ляполитяческой активности, в регуляции физико-жимических свойств мембран и функций клеток в целом (Д.Р .Ракита и соавт., 1983;В.П.Петренко, 1986; Hogberg и соавт., 19*йЗ; Ohel и соавт., 1985).
Добыв нарушения в липидном обмене, как правило, приводят к накоплению недокясленных продуктов, оказывающих повреждающее действие на биологические мембраны (Ю.П. Коз лов, 1975; А.А.Ана- ненко и соавт., 1977; В.П.Петренко, 1986; ffiarkose , 1976).
Процесс свободнорадикального окисления является универсальным, проявляясь на уровне всех тканей и органов, в том числе и в эритроцитах. Вовлечение липидов клеточных мембран в процесс перекисного окисления представляет собой первый этап мембрано- деструкцяя. В результате этих изменений в организме накапливаются биоактивные радикалы - перекиси липидов, которые воздействуют на мембрану вторично, приводя ее к дестабилизации за счет инактивированяя мембранных ферментов, образования в
структуре мембраны каналов. Перекиси липидов не являются "клеточными шлаками", а сами участвуют как активные интермедиаторы в клеточном метаболизме. Комплекс этих изменений в конечном итоге приводит к гибели клетки в целом (Тарреї , 1973).
Появление свободных радикалов в клетках живого организма происходит непрерывно (В.А.Барабой и соавт., 1983; witting , 1980; Gulyaeva , 1989; Clemens , 1989).
Начавшееся свободнорадикальное окисление протекает по типу сам ©ускоряющихся цепных реакций автоокисленая и приводит к образованию большого числа перекисных радикалов. Однако в норме перекисное окисление поддерживается на определенном уровне благодаря действию специфических ингибиторов - антиокислителей (И.И.Рюмина, 1985;М.В.Биленко, 1989). Поддержание процессов образования перекисей имеет важное биологическое значение. Оно необходимо для нормального функционирования клеток, активности ферментных систем, образования липидных комплексов (М.А.Асаков, 1978).
Физиологическое течение беременности сопровождается выраженными эндокринно-метаболическими перестройками в организме, ведущими к изменениям ПОЛ (А.Р.Бабаянц, 1987). При этом в 7-12 недель содержание гидроперекисей липидов снижалось по сравнению с контролем (здоровые небеременные женщины), затем происходило увеличение и к 28-32 неделям уровень их достигал уровня у небеременных женщин (В.М.Садаускас и соавт., 1972). Возрастание интенсивности ПОЛ параллельно увеличению срока нормальной беременности отмечали и другие исследователи (В.К.Ашмис, 1985;
Selvaraj И соавт., 1982).
Seivaraj а соавт. (Х9ТО) сообщают о снижении интенсивности ПОЛ в течение 1-й недели послеродового периода. Данные А.Р.Бабаянц (1987) свидетельствуют о достоверном возрастании
всех показателей ПОЛ уже через 5-Ю часов после родов. В норме сложная система антирацикальной, антяперекясной защиты в организме ограничивает ПОЛ мембран. При развитии патологического процесса отмечается ускорение свободнорадикальных реакций ПОЛ, которые разобщают окислительное фосфорилирование, нарушают проницаемость клеточных мембран и ведут к гибели клетки (Р .Р .Фархутдинов и с оавт., 19 83).
Показано, что интенсификация перекисного окисления липидов является неспецифическям ответом клетки на любое экстремальное воздействие (Й.Г.Храдова и соавт., 1981; С .А.Сторожок, 1988; И.И.$омяна и соавт., 1985).
Повреждающий эффект перекисей связан с процессом окисления фосфолипидов мембран, входящих в их состав ненасыщенных жирных кислот.
Фосфолипиды составляют значительную часть липидов клеточных мембран, которые принимают непосредственное участив в транспорте веществ, рецепция гормонов, биосинтезе ряда ферментов и т.д. (Т.С.Саатов, 1979; ЕЛ.Крепс, 1981).Обычно изменение показателей ПОЛ связано с нарушением обменных процессов и, как правило, обусловлено гипоксическим состоянием организма. Так в исследованиях М.З.Исраиловой и соавт. (1990) накопление в крови продуктов ПОЛ сопровождалось увеличением уровня недоокисленных продуктов обмена (лактата, пирувата), что свидетельствует о нарастании анаэробных процессов в ответ на гипоксию.
По современным представлениям поддерживание процессов перекисного окисления липидов на определенном стационарном уровне осуществляется антиоксидантной системой организма, состоящей из двух систем? ферментативной и неферментативной (Й.Г.Храпова, 1981; Chavapil и соавт., 1982).
Активными ферментами, оказывающими антикислородный эффект, являются супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, глутатион- редуктаза. Антиоксидантную роль в организме выполняют различные биологически активные вещества! токоферол, убихиноны, витамины группы К, стероидные гормоны (Г.В.Донченко и соавт., 1982; Cornwell и соавт., 1979; Prank я соавт., 1980). Природные антиоксиданты могут непосредственно взаимодействовать с перекисными радикалами, уменьшая их концентрацию, т.е. обладают определенной антирадикальной активностью (Э.К.Айламазян, 1991). В липидах эти вещества существуют в двух формах: окисленной (хинонной) и восстановленной (фенольной). Однако только восстановленные формы, имеющие свободные гидроксильные группы, активно взаимодействуют с перекисными радикалами.
Вещества, способные восстанавливать хинонные формы природных антиоксидантов, регенерируя их антирадикальную активность будут увеличивать общую антиокиолительную активность липидов, являясь синергистами природных антиоксидантов. Как правило, роль синергистов выполняют вещества, имеющие невысокий окислительно-восстановительный потенциал и легко переходящие из одной формы в другую, например, аскорбиновая кислота, некоторые меркаптосоединения (М.Х.Агеева и соавт., 1981; В.Б.Опиричев и соавт., 1981; В.Б.Бурлакова и соавт., 1985).
Повышение концентрации липидных радикалов в мембранах приводит к увеличению общей скорости окисления, которая прямо пропорциональна квадрату их концентрации. Уничтожить избыток продуктов перекисного окисления могут только природные антиоксиданты, причем эффективность их влияния на общую скорость окисления значительно превышает эффективность воздействия других систем. Это определяет особую роль природных антиокеидан-
тов в регуляций скорости процессов перекисного окисления липидов (Н.Г.Храпова и соавт., 1981). В отличие от других регулирующих систем, антиоксидантная находится в жесткой зависимости от поступлений ее экзогенных компонентов (токоферол, аскорбиновая кислота, селен, эрготионеин, бяофлавонояды). Лишение организма антиоксидантов приводит к срыву системы ингибирования перекисного окисления мембранных липидов и развитию синдрома липидной пероксидации: повреждение мембран, деструкция ферментов, снижение митозов, накопление инертных полимеров.
Перекиси липидов оказывают свое разрушительное действие не только на узловые ферменты (цитохром С, моноаминоксидаза, сукцинатдегидрогеназа, трипсин, папаян, РНК-аза, уреаза, холин- дегидрогеназа и т.д.) гликолиза и трякарбонового цикла дыхательной цепи, но также на основное макроэргическое вещество организма АТФ. Даже кратковременный период недостаточности антиоксидантной системы организма вызывает необратимое повреждение мембран клеток, тогда как временная недостаточность других физиологических систем (эндокринной, гемокоагуляцяи) проходит бесследно (Ю.П.Козлов и соавт., 1975; О.Н.Воскресенский, 1981; С .Ю .Русанов и соавт., 1985).
Активация процессов свободнорадикального окисления липидов отмечена при ряде патологических состояний: воспалительные, нейроэндокринные, сердечно-сосудистые заболевания, стресс (Л.0.Лукьянова и соавт., 1988; А.0.Олейник, 1988).
Экспериментальными исследованиями было установлено, что содержание животных на рационе, лишенном экзогенных антиоксидантов, приводит к развитию у последних ояндрома пероксидации я гиперлипидемии (В.Н.Бобырев и соавт., 1982).
По мнению Е .И.Кузьминой, Н .А.Добротиной, Н .П .Недуговой
(1983) интенсивность процессов перекисного окисления липидов находится в прямой зависимости от количества липидов, соотношения ненасыщенных и насыпанных жирных кислот, входящих в состав липидов, от содержания в организме антиоксидантов.
М.Э.Саава и соавт. (1981) в своих работах подчеркивают сезонную зависимость гиперлипидемии от алиментарных факторов (избыток животных и рафинированных продуктов, дефицит растительных масел, дисбаланс аминокислот, недостаточность витаминов)
Нарушение процессов перекисного окисления липидов, в частности под воздействием факторов питания, может привести к развитию синдрома липидной пероксидации, в основе которого лежит высокая реакционная способность и токсичность перекисных радикалов и продуктов их превращения (В.Б.Спяричев и соавт., 1981).
В результате проведенных исследований и наблюдений В.И.Хаснулян и соавт. (1978) высказали предположение, что синдром липидной гипероксидаций является результатом дисбаланса в системе антиокислители - перекисное окисление липидов и может играть важную патогенетическую роль в возникновении целого ряда патологических расстройств, возникающих в процессе адаптаций организма. їйвестно, что процессы адаптации в организме женщины во время беременности имеют большое значение для нормального физиологического течения последней (Ю.И.Савченко,
1982; В.В.Щербакова, 1985; Selvara и соавт., Х982). В сыворотке крови у беременных женщин содержание конечных продуктов перекисного окисления в 1,4 раза выше по сравнению с аналогичными показателями у не бе реме иных женщин (В.А.Бурлзв и соавт., 1987). Это, по мнению авторов, говорит об усилении процессов ПОЛ, акцентируя внимание на зависимости проницаемости клеточ-
них мембран от определенного уровня продуктов пероксидации. Авторы считают, что усиление процессов ПОЛ является необходимым условием для адекватной проницаемости маточно-плацентарного барьера.
Особого обсуждения требует аамо понятие "усиление процессов ПОЛ”, так как известно, что регистрация степени выраженности этих процессов в основном проводится путем оценки аккумуляций в мембранных структурах или гомогенате органа продуктов ПОЛ, содержание которых, как практически всех других продуктов жизнедеятельности клетки, является интегральной величиной и зависит от двух разнонаправленных процессов: скорости образования и скорости удаления (метабодизирования, потребления, вымывания) из органа.
Увеличение содержания продуктов ПОЛ в органе свидетельствует об ускорении их образования, т.е. истинном, абсолютном ускорении процессов ПОЛ лишь в том случае, если ему соответствует сохранение стационарной скорости метабодизирования и выведения этих продуктов. Однако при многих патологических состояниях, в том числе и при невынашивании беременности, скорость метаболизирования и потребления продуктов ПОЛ снижается, а выведение продуктов ПОЛ из органа либо замедляется, либо
> прекращается. Увеличение содержания продуктов ПОЛ в этих усло
виях может происходить либо за счет истинного усиления скорости, либо за счет аккумуляции продуктов ПОЛ. В любом случав они свидетельствуют о нарушении баланса между образованием и выведением продуктов ПОЛ и превалировании скорости генерации липидных метаболитов над скоростью их потребления. Лишь в таком условном аспекте сждует рассматривать термин "увеличение содержания продуктов ПОЛ" (М. В.Биленко, 1989). Различают промажуточ-
ныв продукты радикальной природы, первичные, вторичные и конечные . Наиболее устойчивыми продуктами ПОД являются диеновые конъюгаты (ДК) - первичные продукты ПОЛ и малоновый дяальде- гид (МДА), относящийся к вторичным продуктам ПОЛ. Поэтому, для изучения процессов свободнорадикального окисления липидов наиболее информативным является определение этих продуктов в исследуемом материале (й.И.Рюмяна и соавт., 1986).
В литературе имеются многочисленные и нередко противоречивые данные о динамике процессов ПОЛ при осложненной беременности. Рад авторов отмечают увеличение МДА и гидроперекисей при гестоэе, гипотрофии плода, экстрагенитальной патологии, иммунологическом конфликте (И.С.Смиян и соавт., 1986; С.А.ІЬнь, 1988).
Накопление продуктов ПОЛ приводит к гипоксии материнского организма, которая в свою очередь влечет за собой усиление реакций свободнорадикального окисления, клинически проявляясь различными осложнении беременности, родов, состояния фето- плацентарного комплекса. Накапливающиеся в фетоплацентарной системе продукты ПОЛ, по мнению В.Н .Серова (1989), являются високотоксичними веществами, повреждающими клеточные мембраны. При этом создаются условия для оксягенного пути утилизации кислорода, что приводит к накоплению агрессивных форм гидроксила (Ой) .супероксида (02) и перекиси (HgOg), активирующих в свою очередь реакции свободнорадикального окисления ( Ohsnoe и соавт., 1979; sarrowciiffe и соавт., Х987). Кроме того, в результате этого процесса в биосястемах снижается содержание многих витаминов и особенно витамина *Е", обладающих антиоксидантной активностью ( ind© , 1978). Параллельно с дефицитом витамина *Е" в организме, процессы пероксидации ведут к раз-
рушению мембран эритроцитов, вызывая их гемолиз (Yoshioka и соавт., 1979).
В результате этих изменений могут возникать деструктивные процессы в эндотелии сосудов плаценты (G.В.Камышников и соавт., 1988), что приводит к дес с аминированному сосудистому свертыванию, а следовательно, к ухудшению функции плаценты о вытекающими отсюда последствиями как для матери, так и для внутриутробного плода.
Доказано, что уровень ПОЛ может оказывать существенное влияние на функцию иммунокомпетентных клеток. О одной стороны, с активацией реакции свободнорадикального окисления связан фагоцитоз (Т.Ш .Шарманов, 1986; PriliPk° , 1983; Ка1га д СОавт., 1988), а с другой - при избыточном свободнорадикальном окислении нарушается структура и функции рецепторов, мембранных кана-
Т лов. ингибируется активность АТФ-аза, разрывается лизосомальная
мембрана Mackenzie д соавт., 1980), активируется изанилат- циклазная система (В,А.Ткачук, 1983), что ведет к повреждению иммунокомпетентных клеток и снижению их функциональной активности. Поэтому регламентация уровня ПОЛ рассматривается как необходимое условие для обеспечения адекватного функционирования клеток иммунной системы (Т.Ш .Шарманов, 1986).
Свободнорадикальные процессы в организме человека происходят непрерывно, в них вовлечены все органические молекулы, но в большей степени и с наибольшей активностью липиды, особенно фосфолипиды клеточных мембран. Липиды - низкомолекулярные вещества с гидрофобными свойствами. В среднем липиды составляют 40-50^ сухой массы мембран, из них 80-90^ приходится на холестерин и фосфолипиды (П.Г.Богач и соавт., X98I). Мембраны, выполняющие функцию барьеров, содержат более высокий процент
липидов - 60-80%.
Исследованиями Т.А.Готца (1984) показано, что перестройка структуры мембраны, особенно липидной фракция, влечет за собой изменение функциональных свойств клетки в целом.
В нормально функционирующей клетке ПОЛ выступает в качестве одного из способов модификации фосфолипидного биослоя мембран, в том числе и мембраны эритроцитов, участвует в разборке мембранных структур и обновлении мембранных фосфолипидов (В.П.Верболович и соавт., 19895 Kitagawa и соавт., 1988; Ciuffi и соавт., 1988; Vanella и соавт., 1989).
Вовлечение липидов клеточных мембран в процессы перекисного окисления представляет собой I этап мембранодеструкции. В настоящее время установлены закономерности, которым подчиняется развитие процесса ПОЛ, они сводятся к тому, что перекисное окисление липидов проходит 4 условных стадии; инициирования окисления, его продолжение, разветвление процесса и отрывы его (Ю.В.Владимиров и соавт., 1972; Zimmeiraan и соавт., 1982). Появление свободных радикалов в клетках живого организма и его молекулярных структур происходит, как сказано выше, непрерывно (В.А.Барабой и соавт., 1983).
В.В.Абрамченко и соавт. (1988) проведено изучение роли антиоксидантной недостаточности в патогенезе позднего токсикоза беременных. Результаты проведанных исследований свидетельствуют о снижении буферной емкости антиокислительной системы организма беременной на фоне многократного усиления реакций свободнорадикального окисления при всех клинических формах позднего токсикоза.
Однако еще нельзя оценивать реальные масштабы перекисного окисления из-за несовершенства имеющихся методов и трудности
интерпретации полученных результатов с помощью этих методов. Следует также учитывать чрезвычайную сложность взаимодействия процессов ПОЛ и эндогенных антиокислительных систем (ВД.Мищенко, 1981). Так, например, известно, что антиоксидантным действием обладают некоторые гормоны: гормон щитовидной железы - тироксин - является не менее эффективным антиоксидантом, чем витамин "Б" (В.В.Лвмещко и соавт., 1982).
Достаточно изучены мембранотропные и антиоксидантные свойства эстрогенов, сильно ингибирующих ПОЛ и действующих подобно токоферолу и другим фенольным антярадикальнш соединениям. В группу эстрогенных препаратов нестероидного строения входит сигетин, способный улучшать плацентарное кровообращение, в связи с чем успешно используется для лечения фетоплацентарной недостаточности.
Старение живого организма можно рассматривать как повреждение в сиотеме ПОЛ - антиоксидантная защита. При этом снижается эффективность защиты, т.е. уменьшается содержание эндогенных антиоксидантов (ЮД.Козлов, 1975f Н.М.Мануэль, 1984). Этот продаос, вероятно, имеет немаловажное значение в проблеме старения плаценты, возникновения плацентарной недостаточности.
Во время беременности происходит разбалансировка этой системы, а от степени дисбаланса зависит и формирование адаптационно-приспособительных и защитно-компенсаторных реакций. Во втором триместре беременности происходит интенсификация процессов ПОЛ, обусловленная образованием плаценты. Это связано, во-первых с повышением в организме беременной уровня и активности плацентарных гормонов и, во-вторых, выступая в качестве своеобразного "системообразующего фактора", плацента играет роль "ловушки" антиоксидантов, изменяя тем самым взаимоотношения в реакции
"перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита". Аккумулируя антиоксиданты, плацента становится очень чувствительной к их недостатку (О.Б.Саялян и соавт., 1988).
В работе В. А .Чернухи и соавт. (1986) получены новые данные о показателях липидной пероксидации амниотической жидкости, отражающие компенсаторно-приспособительные реакции в системе мать- плаце нта-плод, как при нормальном течении гестационного процесса, так и при патологических отклонениях.
По мнению В.П.Казначеева и соавт. (1979) развитие синдрома липидной гиперпероксидации приводит к срыву адаптационных возможностей организма и возникновению осложнений беременности (самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды).
Во время беременности повышается усвоение организмом жиров, что сопровождается увеличением их содержания в крови женщины. Несмотря на повышенное содержание липидов и холестерина в плазме крови у здоровых беременных женщин, без наличия метаболических нарушений в анамнезе, патологического проявления этого состояния не наблюдается. Эти соединения хорошо усваиваются тканями матки и плода, обеспечивая необходимый уровень энергетических и пластических процессов (В .Т.Михайленко и соавт., 1980; Punnonen , 1977; Skryten и соавт., 1980; Ordovas и соавт., 1984).
В сыворотке крови беременных женщин, страдающих привычным недонашиванием, обнаружено значительное снижение содержания фосфолипидов (З.П.Чеботарева, 1968), а также снижение и неравномерное их распределение в синцитиальной ткани (Л.Г.Вишневская и соавт., 1966).
Невынашивание беременности характеризуется значительной активацией ПОЛ, связанной со снижением уровня антиокиояительной
активности сыворотки крови (Л.М .Шипилова, 1985; Т.Ю.Пестрикова, 1986; В.А.Бурлев, 1987; А.Ю.Щербаков, 1997).
В исследованиях Т.Ю.Пестряковой (1986) показано, что у беременных группы риска по невынашиванию первоначально снижаются показатели антиокислительной активности (АОА) крови при неизменном уровне ПОЛ, причем снижение АОА крови отмечается за 5-6 недель до появления клинических признаков угрозы прерывания. При угрозе прерывания беременности уровень ПОЛ значительно повышен, что, по-видимому, тесно взаимосвязано с изменением уровня эстрогенов, обладающих антиоксидантным действием. Усиление ПОЛ, вызывая изменение липидного спектра крови, приводит к снижению энергообеспеченности метаболических процессов в различных органах и тканях, в том числе и в плаценте (Б.Б.Бурлакова, 1985; М.З.Корнилова, Х990).
Исследования ВД.Отт и соавт. (1981) указывают на сниженный уровень антиокислительной ферментативной активности в эритроцитах крови женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности .
Помимо снижения антиокислительной ферментативной активности при невынашивании беременности, отмечено нарушение синтеза половых гормонов, являющихся активными антиоксидантами. В этой связи, значительный интерес представляют данные, свидетельствующие о значений эстриола для нормального развития беременности. Установлено, что, если явления угрозы нормального развития беременности протекали на фоне нормального содержания эстриола беременность прогрессировала, тогда как при снижении уровня этого гормона ниже нормы беременность заканчивалась абортом (Г.М.Пзрасимович и соавт., 1984).
Эстриол в такой же степени, как эстрадиол бензоат, ингяби-
рует процесс перекисного окисления липидов мембран и митохондрий (П.В.Сергеев и соавт., 1974; А.Р.Бабаянц, Х987).
Следовательно, у женщин, страдающих невынашиванием беременности, наблюдается дисбаланс в соотношениях между продуктами свободнорадикального окисления и антиоксидантной системой в сторону усиления процессов ПОЛ, т.к. антиоксидантная система не справляется со своей функцией. Срыв системы антиоксидантной защиты и развитие синдрома пероксидации ведут к нарушению гомеостаза в биологической системе мать-пколоплодная среда-плод, нормальное состояние которого очень важно для поддержания высокого уровня пролиферативных процессов, характерных для физиологического развития беременности (Г.А.Паляади и соавт.,1980).
Различные заболевания (Ю.П.Козлов, 1975), нерациональное питание, эмоционально-физические нагрузки и другие факторы (Л.Е .Панин, 1978; А.В .Семенюк и ооавт,, Х983; РгУ°г й соавт., 1982; Tribble й соавт., 1987) приводят, в конечном итоге, к нарушению баланса в системе антиокислители-перекиснов окисление липидов, что выражается в нарушении гомеостаза в организме, а при развитии беременности в биологической системе мать-около- плодная среда-плод и развитию ряда патологических состояний плода, способных вызвать спонтанное преждевременное прерывание беременности,
Необходимо отметить, что при выборе рациональной терапии нельзя забывать о том, что максимальная активность процессов свободнорадикального окисления приходится на утренние часы (О.В.Черноглазова и соавт., 1988).
Коррекция наметившихся отклонений в процессах ПОЛ включает три главных направления: использование фармакологических препаратов, специальных программ физических упражнений и диетотерапии
О.К.Айламаяян,І99І>.
Таким образом, проеденные литературные данные указывают на общность процессов перекисного окисления липидов в патогенезе ряда патологических состояний, способных, в свою очередь, послужить причиной невынашивания беременности. Поэтому для разработки наиболее рациональной профилактики невынашивания беременности важно как можно раньше диагностировать угрозу прерывания с выявлением ведущей причины, которая должна учитываться при выборе комплексной терапии,
Ййвнно поэтому возникает необходимость в изучении показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты у женщин при невынашивании с учетом многофакторности этой патологии.
Имеющиеся литературные данные о состоянии процессов ПОЛ при невынашивании беременности малочисленны, недостаточно освещен вопрос и об активности антиокислительной системы при этой патологии, необходим поиск новых антиоксидантов, способствующих нормализации процессов ПОЛ-АОСЗ.