7.1. Молекулярная генетика

За последние 20 лет клонировано более 80 генов, ответственных за наследственные заболевания сетчатки, 52 гена картировано. Благодаря успехам в генетике выявлены молекулярные дефекты, определяющие клинические фенотипы пигментного ретинита.

Каждая форма заболевания вызывается одним или несколькими генами. Каждый генетический тип пигментного ретинита имеет аллельную и неаллельную разновидности. Клинически неразличимые формы дегенерации сетчатки могут быть следствием мутации разных генов и, наоборот, разные мутации одного гена приводят к различным фенотипическим проявлениям.

Пигментный ретинит — заболевание с разными тинами наследования: аутосомно-доминантным, аутосомно-

|)>ТіГ!Ч'!Іі'!і.!\і или сцепленным с Х-хромосомой. Сходные дистрофические изменения сетчатки могут наблюдаться в связи с мутациями митохондриальной ДНК. Течение заболевания при разных типах наследования имеет особенности.

Молекулярные дефекты подчеркивают различие патогенетических механизмов и генетических субгнпов пигментного ретинит».

Ген родопсина — первый идентифицированный ген, мутации которого являются причиной развития пигментного ретинита с аутосомно-доминантным типом наследования. Первая группа мутаций включает мутацию гена родопсина и периферина/RDS, наследуемую аутосомно-доминантно. Мутация гена родопсина ответственна за развитие приблизительно 25 % случаев пигментного ретинита с аутосомно-доминантным типом наследования и 4 5 % всех форм пигментного рети

нита. Первый локус данного заболевания был идентифицирован на хромосоме 3q21 (RP4). Мутации двух различных генов родопсина на хромосоме 3 и периферина/RDS на хромосоме 6 определены при доминантной форме пигментного ретинита [Bird А., 1995]. Первая мутация связана с заменой пролина на гистидин в кодоне 23 гена родопсина, являющегося наиболее явным геном-кандидатом, мутация которого приводит к развитию пигментного ретинита с аутосомно-доминантным типом наследования о снят с его первичной ролью в фототрансдукции.

Вторую группу мутаций составляют мутации генов, кодирующих а- и р- субьединицы как цГМФ-фосфодиэс- теразы, так и :: і"ЧФ. активирующей

; и-чК';ч.:.: каналы (CN CG).

Третья группа — мутации і : : : на метаболизм ретинола

(витамина А), а также генов к . и чмич ретинальдегидсвязывающих іпччоі;

шимія^сешки^крЁ^.* кроме

этих трех категорий, в 20 % семей больных с пигментным ретинитом, сцепленным с Х-хромосомой, найдены мутации гена RPGR — регулятора ГТФ, локализованного на Хр21.1 (RP3) [Buraczynska М. etal., 1997]. Второй ген для этой формы пигментного ретинита идентифицирован на локусе XII.3 (RP2).

Известно, что тяжесть течения пигментного ретинита с 0:::л:,1и-.іі:чі:- нантным типом передачи и мутацией гена родопсина зависит от локализации изменений внутри молекулы он- У пациентов, у которых выявлены мутации изменяющихся доменов струкіурных белков мембран дисков, отмечается более широкое поле зрения, более высокая острота зрения, высокая чувствительность в условиях темновой адаптации, более высокая амплитуда ЭРГ по сравнению с теми больными, у которых мутации доменов изменяют молекулу опсина внутри цитоплазмы дисков.

к настоящему времени известна дигенная наследственность при необычной форме пигментного ретинита, при которой у больных из одной семьи могут быть выявлены мутации гена периферина/RDS и гена ROM1 (протеин палочкового наружного сегмента). Периферии является протеином наружного сегмента палочек и колбочек, в то время как ген ROM1 найден только в палочках. В структуре наружных сегментов палочек важно взаимодействие двух протеинов, поэтому некоторых мутаций в гене периферина/RDS, если они не сопровождаются дефектным геном ком і может быть недостаточно для развития тяжелого заболевания сетчатки.

В настоящее время идентифицированы по крайней мере 100 мутаций гена родопсина, преимущественно миссенс- и нонсенс-мутаций, и несколько делений, которые вызывают в основном пигментный ретинит с аутосомно-доминаптным типом наследования, реже с аутосомно-рецес- сивным, а также стационарную ночную слепоту. При этом отмечены различные фенотипические проявления пигментного ретинита, особенно при мутации гена периферина/RDS.

При пигментном ретините с с омно-рецессивным типом наследования установлены мутации 4 различных генов: гена родопсина, гена, кодирующего а- и р-субъединицы палочковой цГМФ-фосфодиэстеразы, и гена для палочковой цГМФ, активирующей ка- тионовые каналы. При пигментном ретините, сцепленном с Х-хромосо- мой, первая локализация гена установлена в области ХрІ 1 на коротком плече Х-хромосомы. Нарушение, обнаруженное при картировании в этом регионе, было обозначено RP2. У детей с пигментным ретинитом, макулярной дистрофией и гра нуле матозом обнаружена деления в области Х21, что позволило предположить наличие второго локуса на Хр21. У больных с RP3 из одной семьи идентифицирована мутация второго локуса гена RPGR.

Для того чтобы установить носителей гена пигментного ретинита, сцепленного с Х-хромосомой, необходимо, чтобы в обследуемых семьях был больной отец или сын.

ФАГ свидетельствует об атрофии пигментного эпителия сетчатки [Bird А., 1975]. У гетерозигот ЭРГ патологическая с редуцированными колбочковыми и палочковыми компонентами [Шамшинова А.М., 1989; Bird А., 1975; Berson E.L., 1981, 1991; Marquez-Fer- nandez ML, Shamshinova A., 1988]. В психофизических исследованиях установлено повышение порога тсмно- вой адаптации и снижение чувствительности палочек к мельканиям. Плотность родопсина, измеренная с помощью денситометрического метода, также снижена. При флюорофотометрии стекловидного тела выявляют патологические изменения. У гетерозигот с возрастом могут наблюдаться патологическая пигментация сетчатки, прогрессирование ночной слепоты, сужение полей зрения [Friedrich et al., 1993]. Негативная ЭРГ объясняется патологическим процессом на уровне не только фоторецепторных клеток, но также их терминален [Jacobson С., 1993].

7.2.