Патогенез альбинизма и его классификация

Метаболизм меланина и его нарушения при альбинизме. В основе заболеваний, относящихся к альбинизму, лежит наследственный или возникший в результате мутаций дефект метаболизма меланина, приводящий к уменьшению количества или отсутствию пигмента в коже, слизистых оболочках, волосах, глазах fOetting W.S., 2000; Tomita Y., Suzuki T., 2004].

Нормальный ;г.о',чч образования меланина включает превращение ами-

Рис. 13.1. Синтез питаентов и возможные Нарушения при альбинизме. Объяснение u тексте.

нокислоты тирозина в меланин при участии фермента тирозиназы (рис. 13.1).

На первом этапе синтеза тирозин с помощью тирозиназы окисляется до дигидроксифенилаланина, а затем — до допахинона, который путем нескольких последовательных реакций преобразовывается в полимеризован- форму — эумеланин, имеющий большую молекулярную массу и черно-коричневый цвет. В присутствии большого количества цистеина до- пахинон начинает взаимодействовать с ним, в результате чего образуется фео- меланин. Кроме того, Чкмм'.лиша! может образовываться из дигидроксифенилаланина при взаимодействии с глу- ыіиічіі'М. Феомеланин также имеет большую молекулярную массу и красно-коричневый цвет. В процессе реакции тирозина с цистеином может образовываться третий пигмент — три- хром, имеющий желто-красный цвет и меньшую молекулярную массу.

В настоящее время известны следующие факторы, влияющие на образование пигментов; тирозиназа, необходимая на двух первых этапах образования меланина, д о пахр ом оксидаза, допахромтаутомераза, индол блокирующий и индол конвертирующий

факторы, вступающие на последующих этапах образования пигмента [Wilson G.

Ферменты тирозиназа и допахром-

, і , і о-.-, рг,играют особую роль в патогенезе альбинизма. Тирозиназа участвует в начальных стадиях образования пигмента, а доп ахромтауто мера- за — в образовании черно-коричневого пигмента. Процесс биосинтеза пигментов происходит в пределах меланосом,

В коже меланин защищает поверхностные сосуды и ядра мальпигиевых клеток от солнечной радиации; при этом он выступает как абсорбент, который под действием света выделяет свободные электроны.

В глазу функция меланина более многообразна и сложна и окончательно еще не изучена. Однако известно, что меланосомы специфическим образом участвуют в системе антиоксидантной защиты клеток пигментного эпителия заднего отрезка глаза, так как обладают выраженными антиокислительными свойствами. Некоторые авторы отмечают, что меланосомы эффективно связывают прооксидантные ионы, в частности ионы железа, и не менее эффективно взаимодействуют с активными формами кислорода [Зуева М.В., Цапенко И.В., 1992; Kawasaki К. et а!., 1986; MarmorM.F., 1991]. По некоторым данным, меланин пигментного эпителия сетчатки защищает клетки от повреждения, вызванного окислительным стрессом, а также от цитотоксических эффектов, обусловленных воспалительными процессами в глазу [Peters S., Schraermeyer V., 2001 ]. Меланин может накапливать цинк и высвобождать его, когда возникает потребность. Это очень важно, поскольку множество ферментов, в том числе супероксидцисмутаза, активируется только в присутствии цинка. Более того, предполагают, что меланин стабилизирует процесс накопления липофусцина в пигментном эпителии сетчатки, а также вовлечен в процесс разрушения лизосом и наружных сегментов фоторецепторов.

Отсутствие меланина у лиц с альбинизмом приводит, вероятно компенсаторно, к повышению почти в 2 раза содержания а-токоферола в пигментном эпителии. Кроме того, меланин, входящий в состав меланосом, исключительно эффективно поглощает свет, особенно в УФ-области спектра.

По данным J.Silver и J.Sapiro (198I), меланин играет значительную роль в формировании и развитии центральной нервной системы (ЦНС), что косвенно подтверждается наличием у лиц с альбинизмом патологического перекреста зрительного нерва, неправильно сформированной макулярной области и частым сочетанием альбинизма с глухотой и другими нарушениями [Bodensteiner J.B. et al., 1990].

Идентификация вариантов альбинизма основывается на генетических, биохимических и гистологических критериях. Одним из первых тестов, позволивших дифференцировать типы альбинизма, являлся тест с инкубацией волосяной луковицы, который в настоящее время не используется. Применение этого теста позволило выделить две разновидности биохимических нарушений синтеза меланина при альбинизме. Альбинизм, сопровождающийся отсутствием фермента ти- розиназы, был назван тирозиназонега- тивным. Волосяные луковицы у таких пациентов не способны к накоплению меланина. В тех случаях, когда кон-

центрация меланинѣ и волосяных луко вшах в присутствии тирозинаповв1- шается, альбинизм сч итают тирозин.-' ЭОІІОЗІШІЯНММ.

Классификация альбинизма. Существует не менее ' 1 форм альбинизма и множество синдромов, которым сопутствует уменьшение пигментации.

В то же время активное развитие генетики позволило выделить гены, отвечающие за процессы формирования пигмента в организме животных и человека [Giebel L.B. et al., 1991; Ponna- zhagart S. et al., 1994). Следующим шагом в упорядочении представлений об альбинизме явилось соотнесение генетических нарушений с проявлениями альбинизма, уже известными специалистам (табл. 13.1) [Oetting W.S., King R.A. 19991-

Доказана ош ибоч ность существовавших ранее представлений о наличии самостоятельной формы аутосом- но-рецессивного ГА, наличии доминантного типа наследования альбинизма, а многие синдромы, выделявшиеся ранее как самостоятельные, были отнесены в одну группу I I п;'.і thi R.K. et al., 1992; Wilson G. et al, 19981.

Стало очевидным, что практически все формы ГКА наследуются по аутосомно-рецессивномутипу. Так, оба родителя больного ребенка '-и'’1;. ; являться только носителями гена, но при этом выглядеть здоровыми, а ГА наследуется только по Х-сцепленному типу |Abadi R., Pascal Б., 1989; Tomita Y. et al., 1989; Lisa Me Ham M., Fulton A., 1992, 19981. Получены данные, подтвердившие предположение, что ген, кодирующий активность тирозиназы, ответстве н также и за не правил ьны й перекрест волокон зрительного нерва в хиазме [JefferyG. et al, 1994].

На основе данных генетических исследований и с учетом ранее имевшихся клинических представлений нами впервые предложена клинико-генетическая классификация альбинизма [Эскина Э.Н., 2001J:

1- Тирозиназозависимый ГКА (тип 1):

• 1А-тирозиназонегативный ГКА.

• 1Б-тирозиназопозитивный ГКА:

• тирозиназозависимый «частичный» альбинизм;

• «желтый» альбинизм;

• термочувствительный альбинизм.

2. П-гензависимый ГКА (тип 2):

• П-гензависимый «частичный» альбинизм;

• «коричневый» альбинизм.

3. ТРП-зависимый ГКА (тип 3).

4. Синдром Германскою — Пудлака.

5. Синдром Чедиака —Хигаши.

6. Х-связанный ГА.

7. Синдромы с проявлением кожной гипопигментации, сочетающейся с глухотой.

8. Синдромы с проявлением кожной гипопигментации без глухоты.

9. Гипопигментация, сочетающаяся с иммунодефицитом.

10. Глазная гипопигментация и синдром Аперта.

13.2.