ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

МР-маммография с динамическимк контрастированием превратилась в стандартный клинический инструмент для обнаружения и диагностики поражений МЖ [149, 159]. Морфологическое изображение и кинетика накопления КП являются двумя основными элементами, составляющими сущность метода [185].

«участков контрастирования». Низкая специфичность метода (37–97%) является причиной беспокойства пациентов и врачей, большого числа необоснованных биопсий или излишнего лечения [97, 106, 162]. Поэтому необходимы дополнительные диагностические методики для МР- маммографии, результаты которых могут объективно характеризовать выявляемые «участки контрастирования».

In vivo МР-спектроскопия является неинвазивной технологией, которая имеет большой потенциал в предоставлении дополнительной информации для улучшения диагностики РМЖ. Диагностическое значение in vivo МР- спектроскопии обычно базируется на обнаружении повышенного уровня холина, что считается маркером повышенной пролиферации и малигнизации. Однако чувствительность ее вариабельна в зависимости от размера воксела, содержания жировой ткани, эффективности приемной катушки и напряженности магнитного поля томографа [81].

Целью нашей работы было исследовать возможность применения качественной SV?Н-МРС для характеристики поражений МЖ с использованием МР-томографа с напряженностью поля 3 Тл и оценить диагностические возможности методики для исследования МЖ.

В нашей работе мы использовали качественный метод обнаружения резонансных пиков холина на частоте 3,2 ppm у 102 человек, из которых 15 являлись здоровыми добровольцами и 87 пациентов имели различные

заболевания МЖ. Из 189 выявленных образований МЖ 46,6% (n=89) являлись доброкачественными, 53,4% (n=101) — злокачественными.

Исследование выполнено при напряженности магнитного поля 3 Тл.

Для изучения состояния МЖ в различных возрастных группах с целью активного выявления дополнительных новообразований и последующей их многофакторной оценки, на основании которой может быть выполнена эффективная дифференциальная диагностика между доброкачественными и злокачественными процессами, нами был разработан протокол комплексного МР-исследования МЖ. Протокол включал Т1 и Т2 ВИ с подавлением сигнала от жира, DWI с расчетом коэффициента диффузии, а также исследования с контрастированием. В соответствии с международными рекомендациями, по результатам многофакторного анализа МР-данных, выявленные образования относили к одному из типов по BIRADS [159].

Завершающим этапом протокола МР-исследования при образованиях более 10 мм служила SV?Н-МРС, которая проводилась для изучения химического состава выявленных новообразований и определения в них пиков tCho — маркера патологической пролиферации и злокачественности процесса. Полученные данные сравнивали с результатами динамической МР- маммографии, а именно с типом по BIRADS и результатами гистологического заключения.

Поскольку на сегодняшний день отсутствуют стандарты проведения МР-спектроскопии МЖ, нами был разработан оригинальный протокол SV?H- МРС, а также проанализировано влияние трех различных значений (TE 58 мс, 144 мс и 244 мс) на качество полученных спектров и длительность исследования.

Так, МР-спектроскопический анализ зоны диагностического интереса проводили после МР-маммографии с контрастированием. Учитывая

известную гистологическую неоднородность ткани МЖ, для оценки значения химического сдвига в единице объема её ткани (в норме и в зоне новообразования), мы использовали SV?H-МРС по методике точечной локализации PRESS (point-resolved spectroscopy sequence).

При проведении SV?H-МРС мы учитывали, что магнитные поля вокселов МЖ характеризуются тенденцией к неоднородности по причине присутствия в ней жировой ткани и ряда других структурных элементов, что служит причиной артефактов и снижения отношения сигнал/шум и в итоге приводит к получению спектров низкого качества.

Сильные резонансы от подвижных липидов представляли значительную особенность водородного спектра МЖ. Амплитуда резонанса липидов заметно варьировалась и зависела от гетерогенности ткани. Поскольку сильные липидные резонансы часто продуцируют артефакты, которые существенно вмешиваются в оценку данных МР-спектроскопии, эти артефактные резонансы могут превышать резонансный пик tCho. Поэтому для уменьшения артефактов мы использовали метод, получивший название echo-time averaging (усреднение времени эхо) [95].

Как уже отмечено выше, магнитные поля вокселов МЖ крайне неоднородны, поэтому при проведении SV?H-МРС опухоли мы с особой тщательностью подходили к размещению воксела. Воксел устанавливался таким образом, чтобы охватить максимальный объем опухолевой ткани и минимизировать содержание в нем нормальных тканей МЖ, особенно жировой. При этом мы учитывали, что уменьшение размеров воксела приводит к резкому падению соотношения сигнал/шум, а значит и качеству получаемого спектра. По этой причине мы были вынуждены изменять количество усреднений, что, к сожалению, приводило к увеличению времени

исследования. В каждом конкретном случае, в зависимости от размеров опухоли, мы индивидуально подбирали размер воксела, от 1 до 3 см?. В зависимости от изменения значений соотношения сигнал/шум также мы изменяли число повторений от 128 до 256.

В связи с тем, что, аналогично стандартным МР-импульсным последовательностям, объем информации, получаемой при МР- спектроскопии зависит от времени повторения (TR) и TE, при проведении SV?H-МРС ТЕ может варьироваться в промежутке от 18–288 мс. Известно, что при использовании длинных значений ТЕ 120–288 мс определяется меньшее количество метаболитов, однако они регистрируются более четко. При проведении SV?H-МРС с короткими значениями ТЕ 18–60 мс определяется большее количество метаболитов, однако более вероятно наложение их пиков друг на друга, что обуславливает известные трудности в интерпретации спектра [89].

Так, при выполнении SV?H-МРС с коротким ТЕ (58 мс) имело место падение соотношения сигнал/шум, в связи с чем мы вынуждены были увеличивать количество повторений, что удлиняло время сканирования. Однако несмотря на предпринятые мероприятия, часто резонансные пики спектров накладывались друг на друга, поэтому не всегда удавалось достоверно оценить наличие или отсутствие пика tCho.

При применении длинных значений ТE (244 мс) определялось хорошее соотношение сигнал/шум во время проведения SV?H-МРС. Однако несмотря на уменьшение количества повторений сбор данных занимал более 10 мин.

При использовании средних значений ТЕ (144 мс) так же, как и при использовании длинных значений ТE (244 мс), отмечен достаточно высокий уровень сигнал/шум, что определяло удовлетворительное качество

полученного спектра. При этом требовалось значительно меньше времени для сканирования (практически в 2 раза).

Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными исследованиями и подтверждают, насколько сложна сегодня техника выполнения SV?H-МРC и как много параметров сканирования необходимо подбирать индивидуально в каждом конкретном случае для получения четких информативных спектров зоны интереса [89, 97, 81].

Кроме того, данные литературы указывают, что в настоящее время нет и единого мнения о том, на каком этапе следует проводить МР- спектроскопию — до или после введения КП [139, 146]. По этой причине на первом этапе своего исследования всем здоровым добровольцам (n=15) мы проводили SV?H-МРC как до, так и после введения КП. При сравнении полученных спектров нами не выявлено каких-либо значимых различий.

Однако, поскольку в ткани МЖ здоровых добровольцев пик tCho не должен определяться, для того, чтобы достоверно оценить влияние КП на выявление и характеристики резонансных пиков в начале своего исследования, у 24,7% пациентов с заболеваниями МЖ.

Следует отметить, что в нашем исследовании мы использовали только

«нейтральные» КП. На сегодняшний день нет однозначного мнения о влиянии КП на спектральную картину заболеваний МЖ. Однако большинство авторов склоняются к выводам, что «нейтральные» КП не оказывают влияния на характеристики спектра, в то время как «заряженные» расширяют и снижают спектры до 40% [85, 155].

Результаты исследования в группе здоровых добровольцев (n=15) показали, что МР-маммография с динамическим контрастированием, выполненная на высокопольном МР-томографе 3 Тл, оснащенном специальной катушкой и программным обеспечением, позволяет достоверно визуализировать на МР-маммограммах все основные анатомические структуры МЖ, представляющие клинический интерес. У здоровых женщин МР-картина МЖ вариабельна, зависит от возраста и характеризуется различным содержанием жировой и железистой тканей. Анализ МР- спектров, полученных при проведении SV?H-МРС здоровой ткани МЖ, показал, что основной их характеристикой является наличие остаточных пиков воды и липидов. Амплитуда резонанса липидов зависит от гетерогенности ткани, что является причиной артефактов, которые могут существенно вмешиваться в оценку данных МР-спектроскопии. Резонансные пики tCho на 3,2 ppm в здоровой МЖ, независимо от типа МЖ и техники выполнения МР-спектроскопии (длительности ТЕ), не определяются.

При комплексном обследовании МЖ 87 пациентов основной группы (осмотр, УЗИ, рентгеновская маммография, МР-маммография с контрастированием) были выявлены 189 образований. Размеры образований варьировались от 5 мм до 50 мм.

Анализ показал, что большинство ранее «не выявленных» гиперваскулярных образований располагались в железах III, IV и V типов по Wolfe, в средних и задних отделах МЖ, или имели размеры менее 5–6 мм.

Среди гиперваскулярных образований наиболее часто, в 30,5% (n=47) случаев, встречались образования размерами от 7–10 мм, которые только в

58% случаев были выявлены другими методами диагностики и в 64% четко визуализировались на преконтрастных МР-маммограммах.

Вторыми по частоте встречаемости — 27,7% (n=42) — были мелкие образования (5–6 мм), которые лишь в одном случае (1,2%) были выявлены другими методами лучевой диагностики и определялись при доконтрастном исследовании. Полученные данные еще раз подтверждают важность использования МР-маммографии с обязательным включением методики динамического контрастирования.

Также о необходимости применения МР-маммографии с контрастированием свидетельствуют и результаты динамического исследования в третьей по частоте встречаемости в нашем исследовании подгруппе 23,4% (n=36), где размер образований варьировался от 10–15 мм. В данной группе 1/4 образований не были обнаружены другими методами визуализации и не определялись на доконтрастных МР-маммограммах.

12,6% (n=20) гиперваскулярных образований имели размеры от 15 до 25 мм, из них только 10% не были диагностированы другими методами и 20% не визуализировались на преконтрастных МР-маммограммах.

5,8% (n=9) гиперваскулярных образований были от 25 до 50 мм. Только в одном наблюдении образование не визуализировалось на преконтрастных МР-маммограммах.

В соответствии с международными рекомендациями по оценке МР- изображений МЖ, на основании комплексной балльной оценки МР-данных всем выявленным образованиям (n=189) была присвоена оценка по классификации BIRADS.

Из 189 выявленных образований МЖ, по данным комплексной МР- маммографии с контрастированием, 38,1% (n=72) образований были отнесены к BIRADS 2, 11,6% (n=22) случаев — к BIRADS 3, 15,9% (n=30) наблюдений — к BIRADS 4 и 34,4% (n=65) — к BIRADS 5. Таким образом, процент вероятно злокачественных и высоко подозрительных» образований составил 50,3%;; доброкачественных и вероятно доброкачественных

образований — 49,7%. Однако при последующем сравнении данных динамической МР-маммографии с результатами морфологического заключения в 3,1% случаев имела место гиподиагностика. Так, гистологически из 189 выявленных образований МЖ в 53,4% (n=101) случаев имели место различные злокачественные опухоли, в 46,6% (n=89) наблюдений были верифицированы доброкачественные новообразования.

Среди доброкачественных образований основной процент составляли кисты и фиброаденомы МЖ, на них пришлось более 94,3% всех доброкачественных изменений, что соответствует статистическим данным распространенности заболевания. Среди злокачественных образований наиболее часто (71,4%) встречался инвазивный протоковый рак, на втором месте по частоте встречаемости (21,8%) — инвазивный дольковый рак, что также соответствует среднестатистической частоте встречаемости указанных нозологий.

Как показало дальнейшее исследование, к BIRADS 2 были отнесены действительно только доброкачественные образования, из них: 4,2% составили липомы, 61,1% — кисты МЖ и 34,7% — фиброаденомы.

Только 54,5% образований, относящихся к BIRADS 3, являлись доброкачественными (9,1% абсцессы, 13,6% кисты, 31,8% фиброаденомы), в то время как 45,5% были верифицированы как злокачественные (4,6% слизистый рак, 9,1% инвазивный дольковый рак, 31,8% инвазивный протоковый рак).

Группа образований МЖ, относящихся к BIRADS 4, также была неоднородна, 86,6% составили различные злокачественные опухоли (3,3% медуллярный рак, 3,3% слизистый рак, 20,0% инвазивный дольковый рак, 60,0% инвазивный протоковый рак) и 13,4% являлись доброкачественными фиброаденомами.

BIRADS 5 полностью составили злокачественные опухоли (4,6% медуллярный рак, 1,5% слизистый рак, 21,5% инвазивный дольковый рак, 72,4% инвазивный протоковый рак).

Таким образом, сопоставление данных гистологического исследования и оценки образований МЖ по BIRADS показало, что только при BIRADS 2 и BIRADS 5 МР-маммография с динамическим контрастированием обладает не только высокой чувствительностью (97,1%), но и специфичностью (96,9%) и поэтому позволяет с высокой достоверностью судить о доброкачественной или злокачественной природе новообразований МЖ. При BIRADS 3 и BIRADS 4 — результаты сомнительные (специфичность 55% и 45% соответственно) и нуждаются в дополнительном уточнения.

Требует дальнейшего анализа и тот факт, что опухоли МЖ, относящиеся к одному гистологическому типу, имели различные оценки по BIRADS. Очевидно, что различия были обусловлены различной степенью дифференцировки, васкуляризации и зрелости опухолей. Так, из 47 (100%) кист МЖ 44 (93,6%) были отнесены к BIRADS 2;; 3 (6,4%) — BIRADS 3. Из

36 (100%) фиброаденом: 25 (69,4%) — BIRADS 2; 7 (19,5%) — BIRADS 3;

4 (11,1%) — BIRADS 4. Из 72 случаев (100%) инвазивного протокового рака:

7 (9,7%) — BIRADS 3; 18 (25,0%) — BIRADS 4; 47 (65,3%) — BIRADS 5. Из

22 случаев (100%) инвазивного долькового рака: 2 (9,1%) — BIRADS 3;

6 (27,3%) — BIRADS 4; 14 (63,6%) — BIRADS 5. Из 4 случаев (100%)

медуллярного рака: 1 (25,0%) — BIRADS 4; 3 (75,0%) — BIRADS 5. Из 3

случаев слизистого рака: 1 (33,3%) — BIRADS 3; 1 (33,3%) — BIRADS 4;

1 (33,3%) — BIRADS 5.

Из представленного анализа видно, что практически 10% случаев РМЖ в соответствии с BIRADS 3 могли быть расценены как «вероятно доброкачественные изменения». Данный факт еще раз подчеркивает актуальность применения дополнительных программ и методик с целью повышения специфичности МР-маммографии в отношении дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных образований МЖ, особенно при образованиях, классифицируемых как BIRADS 3.

Поэтому следующим этапом нашего исследования было исследование выявленных образований МЖ методом SV?Н-МРС. Поскольку размеры новообразований МЖ варьировались от 5 мм до 50 мм, с учетом особенностей техники выполнения SV?H-МРС и существующих сегодня ограничений этой методики, МР-спектроскопический анализ был выполнен только для образований объемом от 1 см?. В итоге, общее количество исследованных методом SV?H-МРС образований МЖ составило 123 (65,1%), из них 75 злокачественных и 48 доброкачественных. При анализе спектров, полученных в результате SV?H-МРС, также отмечен ряд особенностей в отношении резонансных пиков tCho в зависимости от нозологической формы образования МЖ и оценки по BIRADS.

В таких образованиях, как абсцессы, липомы и кисты, как и ожидалось, резонансных пиков tCho отмечено не было. Из 26 фиброаденом только в одном случае (3,8%) отмечен пик tCho. Данная опухоль была отнесена к BIRADS 4 и гистологически соответствовала пролиферирующей фиброаденоме. Данное наблюдение подтверждает мнение, что пик tCho — прежде всего является маркером повышенной пролиферации.

Таким образом, из 48 доброкачественных образований, исследованных методом SV?H-МРС, только в оном случае был получен ложноположительный результат (резонансный пик tCho). В ряде аналогичных исследований проведенных с 1998 по 2012 годs в работах

Roebuck, К.А. Kvistad, N.R. Jagannathan, D.K. Yeung, K.M. Cecil также были обнаружены пики tCho в доброкачественных опухолях;; исследования проводились при напряженности магнитного поля 1,5 Тл [106, 137, 151, 174, 206]. P Stanwell и H.M. Baek также сообщают об обнаружении пика tCho (1,5 Тл) у ложноположительных добровольцев или лактирующих женщин [81, 182]. Авторы считают, что, возможно, эти ложноположительные случаи отражают фактические ограничения специфичности SV?Н-МРС МЖ в диагностике РМЖ. Однако, в 2009 году D. Yee и I.S. Haddadin et al., проводя исследование на томографе с напряженностью поля 4 Тл, сообщили, что пик

tCho был выше в злокачественных опухолях, чем в доброкачественных изменениях или нормальной ткани МЖ [205]. Безусловно, необходимы дальнейшие крупные исследования (в т.ч. доброкачественных изменений), чтобы определить предел значения пика tCho для дифференциации злокачественных и доброкачественных изменений.

In vivo SV?Н-МРС исследования показали, что подъем пика tCho на 3,2 ppm наблюдается в неопластических тканях [106, 151, 174, 206]. Однако точный механизм его подъема не полностью понятен и до сих пор остается неизученным. SV?Н-МРС спектры высокого разрешения полученные из биоптатов тканей показали, что резонансный пик tCho на самом деле состоит из нескольких сигналов, таких как фосфохолин, глицерофосфохолин и свободный холин [181]. Эти три сигнала не могут быть разделены in vivo при использовании томографов с напряжением поля 1,5 Тл и 3 Тл, поэтому наблюдается один общий резонансный пик. Среди этих сигналов основным компонентом пика tCho является фосфохолин, известный как предшественник синтеза клеточных мембран. Однако доброкачественные ткани, например пролиферативные фиброаденомы, могут также демонстрировать положительный сигнал [206].

Из 75 злокачественных опухолей, исследованных методом SV?H-МРС, в 24 наблюдениях (что составило 32,0%) имел место ложноотрицательный результат. В остальных 51 (6,0%) случаях четко регистрировался резонансный пик tCho. Из трех случаев слизистого рака пик tCho на 3,2 ppm был отмечен в 1 (33,3%) случае в опухоли, относящейся к BIRADS 3. В то же время как в опухолях BIRADS 4 и BIRADS 5 резонансный пик tCho не определялся. Из четырех случаев медуллярного рака резонансный пик tCho на 3,2 ppm был отмечен в двух случаях (50,0%): в одном случае — в опухоли, относящейся к BIRADS 4, и только в одном наблюдении (из трех) — в опухоли, относящейся к BIRADS 5. При инвазивном дольковом раке из 16 наблюдений пик tCho на 3,2 ppm был отмечен в 11 случаях (68,7%). При этом он определялся на 3,2 ppm во всех опухолях, относящихся к BIRADS 3 и

BIRADS 4, и только в 54,5% случаях в опухолях, относящихся к BIRADS 5. При инвазивном протоковом раке из 52 наблюдений резонансный пик tCho на 3,2 ppm был отмечен в 37 случаях (71,2%). При этом так же, как и при инвазивном дольковом раке, пик tCho на 3,2 ppm определялся во всех опухолях, относящихся к BIRADS 3 и BIRADS 4, и только в 56,7% случаях в опухолях, относящихся к BIRADS 5.

Таким образом, во всех случаях при опухолях, относящихся к BIRADS 3 и имеющих злокачественную природу, при выполнении SV?H- МРC были отмечены резонансные пики tCho на 3,2 ppm. При этом в доброкачественных опухолях, относящихся к BIRADS 3 (фиброаденомы, кисты, абсцессы) резонансных пиков tCho отмечено не было.

Отсутствие пика tCho на 3,2 ppm в 50% злокачественных опухолей, относящихся к BIRADS 4 и BIRADS 5, вероятно, связано со значительной гетерогенностью тканей опухолей, выраженным некрозом и, соответственно, техническими ограничениями методики SV?H-МРC сегодня.

Наши заключения согласуются с результатами других авторов. Так, Baek H.M et al. в 2012 году показал, что частота выявления tCho была выше в инвазивных раках (инвазивном дольковом и протоковом раках, и смешанных формах), что, возможно, связано с более агрессивным поведением или большей скоростью репликации клеток [81]. Также авторы показали, что частота обнаружения его была выше в инвазивных протоковых раках (75%) по сравнению с инвазивными дольковыми раками (55%), что, вероятно, связано с инфильтративным фенотипом инвазивного долькового рака и проблемой контоминации жира. Однако не выявлено достоверных различий в обнаружении пиков tCho и уровне его концентрации между инвазивными раками [191]. Контоминация липидами воксела при SV?Н-МРС может быть причиной низкой чувствительности [80]. Жировая ткань ограничивает возможности оптимизации гомогенности поля внутри выбранного воксела, что в свою очередь приводит к расширению пиков и снижению соотношения сигнал/шум. S.B. Thakur в 2011 показал, что величина соотношения вода/жир

при SV?Н-МРС может быть полезна для дифференциации инвазивного протокового и инвазивного долькового раков [191]. Установлено, что соотношение вода/жир достоверно выше в инвазивном протоковом раке по сравнению с дольковым раком. Инвазивный протоковый рак образует очаговые массы и во время роста уничтожает подлежащие ткани, в то время как инвазивные дольковые опухоли соединены в единую цепь — эти ткани вторгаются без образования очаговых масс, сохраняя подлежащую жировую ткань [164, 171].