ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В соответствии с целями и задачами было обследовано 89 больных ХОБЛ из них 46 ХОБЛ в сочетании с БА. Больным проводили стандартное клннико-лабораторнос и инструментальное обследование, включавшее: кли­нический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, цитологиче­ское исследование мокроты, оценку состояния функции внешнего дыхания.

Дополнительно проводилось исследование диффузионной способности легких, гормональное исследование крови, изучение микроциркуляции в лег­ких. Пациенты обследовались в начале госпитализации (в первые трое су­ток), через 14 дней после первого исследования и через шесть месяцев.

Наши исследования показали, что исходно, при обострении заболева­ния у больных ХОБЛ преобладало нейтрофпльпое воспаление в бронхах, у пациентов ХОБЛ в сочетании с БА нейтрофильиос воспаление сочеталось с эозинофильным, что соответствует данным литературы (Шмелев Е. И. 2003, GOLD 2004).

Ma фоне проводимого лечения у всех пациентов с ХОБЛ было отмече­но некоторое улучшение клеточного состава мокроты как при использовании бронхолитических препаратов, так и внутривенных глюкокортикостсроид-ных гормонов. В группе больных с тяжелым течением ХОБЛ отмечалось достоверное (р=0,02) снижение числа нейтрофилов и достоверное (р-0,008) увеличение количества макрофагов. Исйтрофилы являются важным факто­ром альтерации тканей (Пужко С.Г., 1996). Помимо выделения большого ко­личества БАВ (Федосеев Г.Б., 1995; Parker Ch.W., 1991; Phan S.H. ct al., 1992) они высвобождают значительное количество метаболитов кислорода (Kogan A. Kh. et al., 1993), включая супероксид анион (О: "), перекись водорода (Н2О2), гидрохлорид, гидрокенльный радикал (ОН") (Clark R.A., 1990; Fuku-shima К. ct al., 1990; Kancko M. ct al., 1990). Поэтому, снижение количества нейтрофилов мокроты указывает на уменьшение повреждающего действия на ткани легких. Макрофаги это клетки, которые первые реагируют на воспа­лительный процесс, они активно борются с бактериальными возбудителями.

Увеличение количества макрофагов свидетельствует, что через четырнадцать дней терапии у больных ХОБЛ тяжелого течения продолжала сохраняться высокая активность микробной флоры. У пациентов со средней степенью тя­жести заболевания отмечалась подобная закономерность, но она не была дос­товерной. В тоже время у больных с тяжелым течением ХОБЛ в сочетании с БЛ было отмечено достоверное (р=0,02) нарастание нейтрофилов. У пациен­тов со средней тяжестью течения ХОБЛ в сочетании с БА не достоверно от­мечалась подобная тенденция. При анализе проводимой антибактериальной терапии было выявлено, что пациенты ХОБЛ в сочетании с БЛ только в 50% случаев получали данную терапию, причем препаратами с более узким спек­тром действия, чем больные ХОБЛ.

Однако наиболее отчетливые изменения признаков воспаления наблю­дались через 6 месяцев. Так у больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БЛ, по­лучающих ингаляционные глюкокортикостсроидные препараты достоверно (р=0,04) снизилось содержание эозинофилов и макрофагов в мокроте, в то время как у пациентов ХОБЛ на фоне терапии холинолитнческими препара­тами не было достоверных отличий в клеточном составе мокроты в сравне­нии с исходными значениями. В группе больных ХОБЛ в сочетании с ГЗБА была тенденция к уменьшению содержания эозинофилов и макрофагов, не достигшая достоверных значений. Вероятно, это связано с более тяжелым, длительным и менее курабельным воспалительным процессом у пациентов данной группы.

Результаты показывают, что применение курсового внутривенного введения системных глюкокортикостероидных гормонов сопровождалось снижением количества нейтрофилов в мокроте, тогда как длительное приме­нение ИГКС сопровождалось снижением числа макрофагов и эозинофилов, таким образом, происходит уменьшение выраженности местного воспаления, что важно для предотвращения повреждения тканей бронхов. Положитель­ный эффект отмечался через 14 дней лечения, однако выраженное уменьше­ние активности воспаления бронхов наблюдалось после шести месяцев тсра­

пип, что подтверждает необходимость длительного применения ИГКС у больных ХОБЛ.

Важным фактором оценки эффективности лечения является изменение показателей функции внешнего дыхания. В отличие от группы сравнения, в которой пациенты получали только бронхолитические препараты, у больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА, получавших терапию внутривенными ГКС гормонами к четырнадцатому дню показатель ОФВ1 стал несколько выше и достоверно (р=0,003) уменьшился процент обратимости обструкции (исходно - 12,00*1,44%; 14 дней - 7,14*0,7%; исходно - 29,86*3,84%; 14 дней -18,33*3,30%, соответственно).

Однако положительная динамика показателей функции внешнего ды­хания была выявлена только у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ, тогда как при тяжелом течении заболевания, в том числе и при сочетании с ГЗБА показатели ФВД не ухудшались.

По данным корреляционного анализа получена положительная связь с силой 0,042, достоверностью 0,008 между изменением содержания в крови нейтрофилов крови и снижением обратимости обструкции на 14 день введе­ния внутривенных глюкокортнкостерондов у больных со средней степенью тяжести ХОБЛ.

К шестому месяцу терапии ингаляционными глюкокортикостероидны­ми препаратами у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ было отмече­но достоверное повышение ОФВ], ЖЕЛ, парциального напряжения кислоро­да, что представляется прогностически благоприятным, так как известно, что признаком прогрессирования ХОБЛ является ежегодное снижение ОФВ1 на 50 мл и более (Siafakas N.M. et all., 1995). В то же время процент обратимости обструкции сохранялся на достоверно более низком уровне по сравнению с исходными значениями, при тяжелом течении ХОБЛ продолжительная тера­пия ИГКС не способствует улучшению перечисленных показателей, но, что очень важно, не приводит к их ухудшению.

Таким образом, у больных ХОБЛ средистяжелого течения на фоне те­рапии ингаляционными глюкокортикостсроидными препаратами в течение шести месяцев достигнуто улучшение показателей функции внешнего дыха­ния, у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ ингаляционными и таблетиро­ваннымн ГКС препаратами не выявлено снижения показателей функции внешнего дыхания, что говорит о целесообразности длительного применения ингаляционных глюкокортикостсроидов как при срсднстяжслом, так и при тяжелом течении ХОБЛ.

Известно, что воспалительный отек слизистой дыхательных путей и избыточное образование вязкого секрета, заметно ухудшающие проходи­мость бронхов, контролируются парасимпатической нервной системой, тонус которой при ХОБЛ закономерно повышен. Стимуляция ветвей блуждающего нерва воспалительными медиаторами (например, брадикинином) приводит к высвобождению ацетилхолнна, который активирует соответствующие мус-кариновыс рецепторы дыхательных путей. Парасимпатикотония обусловли­вает и определенный базальный бронхомоторный тонус, а также небольшую его вариабельность. Менее определенным оказался патофизиологический "вклад" сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей в формирова­ние бронхиальной обструкции при ХОБЛ. В работах M.S. Dunnil с соавт. (1969), A. Nagai с соавт. (1985) было показано, что при ХОБЛ происходит ги­перплазия гладких мышц дыхательных путей, хотя и менее выраженная, чем при БА. В исследованиях in vitro было установлено отчетливое расслабление гладкомышечных клеток, одинаковое как у астматиков, так и у не болеющих БА (James A., Carroll N., 2000). В то же время при назначении бронхолитиче-ских препаратов больным ХОБЛ происходит лишь ограничение ("лимитиро­вание") укорочения гладких мышц бронхов. Это лишний раз доказывает то, что собственно бронхоконстрикцня имеет ограниченное значение в форми­ровании бронхиальной обструкции при ХОБЛ. Ряд авторов в своих исследо­ваниях показали, бронходилятирующес действие холинолитиков, которое со­храняется при длительном приеме (van Noord J.A., Bantje Т.А., Eland M.E. et a!., 2000, Casaburi R,, Briggs D.D., Donohue J.F. et al., 2000, Littner M.R., llovite J.S., Tashkin D.P. et al., 2000). Так же известны терапевтические эффекты р₂-агоиистов, действие которых опосредуется через повышение внутриклеточ­ной концентрации цАМФ: расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей и улучшению бронхиальной проходимости, стимуляция биения ресни­чек мерцательного эпителия слизистой бронхов и улучшение мукоцилиарно-го клиренса; увеличение силы и выносливости дыхательных мышц, в т.ч.

Известно, что ХОБЛ сопровождается нарушением вентиляционно-перфузионных отношений, что может приводить к артериальной гипоксемии и гиперкапнии. У больных ХОБЛ с хронической дыхательной недостаточно­стью наступающий метаболический ацидоз компенсируется повышенной продукцией гидрокарбоната, что позволяет поддерживать относительно нор­мальный уровень рН. Взаимосвязь между ОВФ1 и газовым составом крови незначительна. Определение газового состава крови необходимо для оценки легочного газообмена, уточнения характера прогрессировать болезни и вы­раженности дыхательной недостаточности (Шмелев Е.

Исследование газового состава крови у обследованных больных пока­зало, что исходно у пациентов с ХОБЛ уровень парциального напряжения кислорода был достоверно (р=0,02) ниже, чем у больных ХОБЛ в сочетании с БЛ. Причем у больных с тяжелым течением ХОБЛ и ХОБЛ и сочетании с БА достоверно (р=0,008) выше был уровень парциального напряжения углеки­слого газа, чем у пациентов со средней степенью тяжести заболевания.

У пациентов со средней степенью и тяжелым течением ХОБЛ не было получено достоверных изменений показателей газового состава крови через 14 дней терапии холннолитическими препаратами, а через шесть месяцев от­мечалось некоторое снижение парциального напряжения кислорода до 66,64±1,28 мм.рт.ст., что прогностически является неблагоприятным факто­ром.

В группе больных со средней степенью и тяжелым течением ХОБЛ, ко-юрыс дополнительно получали внутривенные глюкокортикостсроидные гормоны, также не было получено достоверных изменений показателей газо­вого состава крови через 14 дней терапии, однако через шесть месяцев выяв­лено достоверное (р=0,03) повышение парциального напряжения кислорода до 74,36*2,28 мм.рт.ст., причем данные изменения справедливы для пациен­тов со средней степенью течения ХОБЛ.

Таким образом, по нашим данным длительная терапия способствует улучшению газообмена и повышению содержания кислорода в крови у паци­ентов со средней степенью течения ХОБЛ.

По данным корреляционного анализа получена положительная связь с силой 0,036 и достоверностью 0,003 между изменением парциального на­пряжения кислорода и увеличением ОФВ1 на шестой месяц приема ингаля­ционных глюкокотикостероидных препаратов у больных со средней степе­нью тяжести ХОБЛ.

У всех пациентов ХОБЛ в сочетании с БА исходно показатели газового состава крови были в пределах нормальных значений. На фоне различных путей введения глюкокортнкостсроидных гормонов, в ходе контрольных об­следований через 14 дней и шесть месяцев данные показатели оставались в пределах нормальных значений.

Таким образом, в ходе обследования выявлено: 1. У пациентов с ХОБЛ нарушение вентиляционно-перфузионных отношений выявляется чаще и раньше, чем у больных ХОБЛ в сочетании с БА. 2. Достоверно повысился уровень парциального напряжения кислорода у больных со средней степе­нью тяжести ХОБЛ на фоне приема ингаляционных глюкокортикостероид-ных препаратов в течение шести месяцев. 3. Не выявлено снижение уровня парциального напряжения кислорода и углекислого газа у пациентов с тяже­лым течением ХОБЛ на фоне приема ингаляционных глюкокортикостероид-ных препаратов в течение шести месяцев. 4. Отмечено снижение уровня пар­циального напряжения кислорода у пациентов с ХОБЛ на фоне терапии хо-линолитическими препаратами в течение шести месяцев с 70,54*1,03 до 66,64*1,28 мм.рт.ст.

Известно, что исследование диффузионной способности легких приме­няется у больных ХОБЛ, главным образом, для выявления и выработки даль­нсишси тактики лечения пациентов с подозреваемым или подтвержденным поражением легочной паренхимы вследствие эмфиземы (Gelb Л. F. ct ah, 1993, Morrcll N. W. et al., 1994). Для диагностики эмфиземы исследование диффузионной способности легких показало себя более информативным, чем определение легочной растяжимости (Morrison N. J. ct al., 1989), а по способ­ности к регистрации начальных патологических изменений легочной парен­химы данный метод сопоставим с рентгенографией по чувствительности с компьютерной томографией (GouldG. A. et al., 1993; Stern F. J. et al., 1994).

В ходе исследования у всех больных ХОБЛ было выявлено нарушение диффузионной способности легких. Достоверно более низкие показатели, та­кие как: общая диффузионная способность, корригированная на гемоглобин, коэффициент диффузионной способности, объем крови в легочных капилля­рах были у больных ХОБЛ, по сравнению с пациентами ХОБЛ в сочетании с БА. Диффузионная способность альвеолярной мембраны и эффективный альвеолярный объем были значительно ниже у пациентов ХОБЛ в сравнении с группой ХОБЛ в сочетании с БА. Причем, все показатели диффузионной способности легких были достоверно ниже в подгруппе больных с тяжелым течением ХОБЛ по сравнению с пациентами со среднетяжслым течением за­болевания, что, можно объяснить большими деструктивными изменениями легочной паренхимы и расстройствами легочного кровотока у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ. Таким образом, исходно у больных ХОБЛ наблю­дались более выраженные изменения диффузионной способности легких по сравнению с пациентами ХОБЛ в сочетании БА, причем наибольшие отличия были по диффузионной способности, корригированной на гемоглобин, ко­эффициенту диффузионной способности, объему крови в легочных капилля­рах.

В результате оценки показателей диффузионной способности легких через шесть месяцев после первичного обследования, не было выявлено улучшения данных показателей у больных ХОБЛ, которые получали холино-литические препараты, в то время как, у пациентов со средней степенью тя­

жести ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА на фоне терапии ингаляционными глюкокортикостероидными гормонами было отмечена тенденция к нормали­зации диффузионной способности альвеолярной мембраны; объема крови в легочных капиллярах; эффективного альвеолярного объема. Необходимо от­метить, что у больных с тяжелым течением ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ГЗБА показатели диффузионной способности оставались практически на ис­ходном уровне, не было отмечено тенденции к их уменьшению.

Получена положительная связь с силой от 0,23 до 0,32 и достоверно­стью от 0,03 до 0,01 между ОФВ1 и диффузионной способностью альвеоляр­ной мембраны, объемом крови в легочных капиллярах, эффективноым альве­олярным объемом через шесть месяц приема ингаляционных глюкокотико-стероидных гормонов у больных со средней степенью тяжести ХОБЛ.

Наиболее используемым в современной пульмонологии методом изу­чения микроциркуляции легких является перфузионная сцинтиграфия, с по­мощью которой можно изучать состояния вентиляции и перфузии у пациен­тов с ХОБЛ и оценить эффективность проводимой терапии.

По мнению Лисочкина Б.Г., Двораковской И.В. (2002) у больных ХОБЛ уже на ранних стадиях альвеолярная ткань претерпевает существенную пере­стройку, в истонченных участках межальвеолярных перегородок преоблада­ют бессосудистые фрагменты, сохранившиеся капилляры выстланы утол­щенным эпителием, суживающим просвет. Эти изменения не являются пол­ностью обратимыми и усугубляют тяжесть течения ХОБЛ. Capderou A., et al. (1999) предположили, что диффузные изменения перфузии легочной ткани связаны с возникающей на фоне воспалительного процесса гиперплазией мышечных волокон в стенках сосудов легких и сужением их просвета. При­чем, эти изменения уже на самых ранних этапах развития заболевания явля­ются не полностью обратимыми и усугубляют течение патологического про­цесса. По мерс нарастания тяжести заболевания дефекты перфузии значи­тельно увеличиваются в размерах. Локализация участков с нарушенным кро­

потоком соответствует тем сегментам легких, в которых при КТ были выяв­лены буллы и участки эмфизематозной перестройки.

Исходно у всех больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА достоверно отмечались диффузные и локальные изменения накопления РФП в легких по сравнению с нормальными значениями. Так у пациентов с ХОБЛ было выяв­лено повышение его содержание в верхнем отделе правого легкого (р=0,001), снижение микроциркуляции в нижних отделах правого (р=0,001) и левого легких (р=0,0004). Помимо этого у 76,92% человек выявлялись локальные дефекты накопления технеция. У пациентов ХОБЛ в сочетании с БА были выявлены такие же изменения без достоверных отличий по сравнению с группой больных ХОБЛ. При чем та же направленность изменений наблюда­лась и в подгруппах больных в зависимости от степени тяжести. При повтор­ном исследовании через 6 месяцев в сцинтиграфической картине преоблада­ли локальные и смешанные нарушения перфузии. Дисфункции перфузии, выявленные у больных ХОБЛ среднего и тяжелого течения, носили необра­тимый характер и не претерпевали существенных изменений на фоне тера­пии бронхолитическими и глюкокортикостсроидными препаратами, что сви­детельствует о выраженных морфологических изменениях в паренхиме и со­судах легких у этих пациентов. Полученные нами данные подтверждают ре­зультаты, полученные Лукиной О. В. (2003).

Существует мнение, что у больных бронхиальной астмой, на фоне тера­пии системными глюкокортикоидными гормонами, повышается активность свертывающей системы крови за счет выраженного прокоагулянтного дейст­вия этих препаратов (Кириллов М.М., Пристяжнюк И.В., и соавт. 2002). Од­нако отсутствуют данные в доступной литературе о наличии корреляционной связи между развивающейся гиперкоагуляцией и нарушениями кровотока в легких, выявленными по данным перфузноиной сцинтиграфии (Кузубова Н.А., 1992; Петрищев Н.Н., Федосеев Г.Б., Пвсюкова li.B. 1992; Миронова Ж.А., 1998). Поданным Лукиной О. В. (2003), Савицкой Ж. С. (2004), корре­ляционная связь между гиперкоагуляцней и наличием дефектов перфузии не

была достоверной. Они показали, что при сопоставлении данных перфузион-ной ецннтиграфии с показателями свертывающей системы крови оказалось, что нарушения свертывающей системы крови - изначальные и развивающие­ся на фоне терапии пероральными глюкокортикоидными гормонами (гипер­коагуляция), не оказывают прямого воздействия на наличие и протяженность локальных дефектов перфузии. То есть, гиперкоагуляция, развивающаяся на фоне противовоспалительной терапии не оказывает, значимого влияния на перфузию легочной паренхимы. Они предположили, что у больных БА на­рушения перфузии в большей степени связаны с возникающими зонами ост­рого регионарного вздутия легочной ткани. Это также подтверждается тем, что локализация дефектов перфузии в 83% случаев соответствовала зонам гиперинфляции, которые были выявлены при функциональном компьютер­но- томографическом исследовании.

Последнее время придается значение оценке качества жизни, как допол­нительного критерия оценки эффективности лекарственных препаратов или методов терапии наряду с клиническими, лабораторными и инструменталь­ными исследованиями. Кроме того, качество жизни является основным кри­терием оценки состояния больного в фазе ремиссии хронического заболева­ния (Новик А.А., Ионова Т.С., 2002).

Изучение динамики клинических симптомов и качества жизни показало заметное их улучшение у больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с БА, полу­чавших терапию внутривенными и ингаляционными глюкокортикостсроида-ми, в отличие от пациентов группы сравнения, получавших холннолитиче­ские препараты. На фоне введения внутривенных глюкокортикостероидных гормонов у больных ХОБЛ через 14 дней лечения уменьшилась степень вы­раженности одышки и достоверно уменьшилась степень выраженности каш­ля, изменился цвет мокроты.

Это предположение подтверждается данными корреляционного анализа, которые выявили положительную связь с силой 0,34 и 0,45 и достоверностью

от 0,04 до 0,03 между уровнем нейтрофилов в мокроте и степенью одышки и кашля.

По результатам оценки показателей качества жизни у обследованных больных оказалось, что через шесть месяцев приема ингаляционных глюко-кортнкостероидных гормонов у пациентов ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения достоверно (р