Иммуносупрессивные свойства фармакологических препаратов
Рассматривая иммунотропные свойства ТХВ, целесообразно расссмотреть иммуномодулирующие эффекты фармакологических препаратов, не относящихся к эндогенным биологически активным соединениям [Descotes Т.
1986], свойства которых и полная библиография приведены в монографии П.Ф. Забродского (1998).Практически все лекарственные средства в зависимости от дозы, способов применения и т.п. могут проявлять как
иммуносупрессивные, так и иммуностимулирующие свойства. Следует отметить, что ряд веществ в одних и тех же дозах (концентрациях), угнетая одни иммунные реакции, может активировать другие.
Одной из групп соединений, относящихся к иммуномодуляторам, являются вещества, обладающие иммуносупрессивными свойствами (имму-нодепрессанты). Способность к снижению иммунного ответа достигается при этом неспецифическим воздействием на иммунную систему. Зга группа соединений довольно обширна и включает такие вещества, как циклоспорин А, циклофосфамид, азотиоприн, иносиплекс, синтетические полирибонуклеотиды и др [Ройт А. и соавт., 2000; Хаитов Р.М. и соавт., 2000].
Из иммуносупрессантов в клинике наиболее широко используются кортикостероиды. Эффект их связан с диффузией через клеточную мембрану, взаимодействием с цитоплазматическими стероидными рецепторами. Возникающие при этом конформационные изменения служат сигналом для специфической стимуляции синтеза белков через ядерную ДНК и РНК и рибосомы. В результате повышается активность ферментов, стабилизируются внутренние структуры и мембраны. Установлено, что в зависимости от дозы дексаметазона может происходить либо стимуляция продукции ИЛ-2, либо его полное подавление. Глюкокортикоиды действуют как на эфферентную (фагоцитоз, переработка антигена), так и на афферентную фазу иммуногенеза. Существенное значение в их иммуносупрессивном действии имеет изменение под их влиянием миграции иммунокомпетентных клеток, их пролиферации, снижение выработки лимфокинов, цитотоксичности, повышение супрессорной активности, ингибирование митоген- и аллоантигениндуцированной пролиферации Т-клеток посредством первичного угнетения экспрессии цитокинов.
Установлено, что кортизол (10"8-10 5 М) in vitro приводил к значительному снижению активности естественных клеток-киллеров. При этом величина супрессии находилась в прямой зависимости от концентрации стероидов. При сочетании кортизола с простагландином Е2 отмечался аддитивный эффект. В опытах in vivo и in vitro дексаметазон, тестостерон, метандростенолон дозозависимо подавляли фитогемагглютинин-стимулированную реакцию бластной трансформации лимфоцитов мышей линии С57В1/6. Глюкокортикоиды и катехоламины (отдельно или в комплексе) могут влиять на иммунную систему в физиологических и
патофизиологических условиях, увеличивая запрограммированную гибель тимоцитов некоторых субпопуляций и уменьшая таким образом размер тимуса. Следует отметить, что относительно невысокие концентрации кортикостероидов способны активировать иммуногенез вследствие ингибирования клеток-супрессоров [Фролов Б.А. и соавт., 1985].
Из алкалоидов выраженным иммуносупрессивным свойством обладает колцихин, известный как ингибитор митоза. Вместо типичных веретен подобные структуры вырабатываются в результате реакции с микроканальцами, в анафазе хромосомы не могут разъединиться: наступает либо гибель клетки, либо образование мутантов. Колцихин оказывает влияние на синтез ДНК и РНК, подавляет фагоцитоз, неселективно уменьшает содержание циркулирующих хелперных/индукторных и
супрессорных/цитотоксических Т-клеток [Ilfeld D., 1984].
Антимитотический эффект вызывают алкалоиды барвинка, розевин и винкристин. Зги препараты останавливают митоз на стадии метафазы, изменяют нуклеиновый обмен, являются антагонистами глутаминовой кислоты].
К иммуносупрессантам относятся также антиметаболиты, антагонисты пурина (6-меркаптопурин, азотиоприн), пиримидина, аминокислот, фолиевой кислоты (метотрексат), алкилирующие вещества (циклофосфан, алкилсульфаны, бисульфан и др.) Данные соединения оказывают влияние на пролиферацию, дифференцировку клеток, Т-клеточные и антителозависимые иммунные реакции.
К обширной группе иммунодепрессантов относятся антибиотики. По принципу действия иммуносупрессивные антибиотики представляют собой крайне гетерогенную группу, однако у них удалось обнаружить способность к селективности, что может быть использовано для целенаправленного влияния на определенные процессы обмена в иммунных реакциях.
В ряде случаев противоречивость данных литературы в отношении стимулирующих или супрессирующих влияний антибиотиков на гуморальный или клеточный иммунный ответ связана с применением в экспериментах различных доз препаратов, особенностями их назначения, видом или линией животных, использованием в опытах разных микроорганизмов и антигенов, получением данных в опытах in vivo или in vitro.
Снижение большинства из исследованных иммунных параметров при лечении антигрибковыми средствами (амфотерицин-В и др.)
подтверждает данные многочисленных исследований, описанные в монографии J. Descotes (1986). При этом отмечается активация фагоцитоза у флюороцитозина, а нистатин многократно увеличивает некоторые показатели гуморального иммунитета (Т-зависимый ответ на ЭБ, пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, стимулированную соответственно фитогемагглютинином и липополисаха-ридом).
Психотропные препараты могут обладать в зависимости от условий применения как иммуностимулирующим, так и иммунодепрессивными свойствами. В литературе наибольшее отражение нашло описание их иммуносупрессирующих эффектов. Производные фенотиазинов (хлорпромазин, клотиапин, клозапин, левомепромазин, перфеназин, прохлорперазин, промазин, прометазин, тиоридазин, тиопроперазин, трифлуороперазин) угнетают многочисленные показатели НРО, клеточного и гуморального иммунитета в опытах in vivo и in vitro на различных видах животных, а также при изучении показателей у больных, получавших данные вещества. Установлен ингибиторный эффект фенотиазинов (флуфеназина) на цитолиз опухолевых клеток, опосредованный естественными клетками-киллерам], описано угнетение трифторпиразином и хлорпромазином розеткообразования.
Представлены доказательства, что хлорпромазин ингибирует синтез мРНК, специфичной для ИЛ-2, у-интерферона, a-фактора некроза опухолей и с-шус протоонкогена; угнетает пролиферацию тимоцитов. Аналогичные свойства установлены у производного бутирофенона галоперидола, трициклических антидепрессантов (амитриптилина, дезипримина, имипрамина, нортриптилина).В отношении иммунотропных свойств производных бензодиазепинов данные противоречивы, свойства этих соединений существенно зависят от их структуры и типа действия (центрального или периферического).
Под влиянием диазепама установлено угнетение пролиферации Т- лимфоцитов, индуцированных фитогемагглютинином in vitro при концентрации 0,13 мМ. При 3-дневной экспозиции диазепам снижал Т-зависимое антителообразование в дозах 1 и 8 мг/кг в день при применении в течение соответственно 20 и 14 дней, а также реакцию ГЗТ. Флунитразепам уменьшал фагоцитоз, оцениваемый в НСТ-тесте. Тем не менее, в опытах на мышах и крысах установлено, что феназепам в дозах 5 мг/кг при однократном применении увеличивал антителообразование, в более высоких - снижал его [Забродский П.Ф., 1991]. Производные бензодиазепина Ro 5-4864 и диазепам усиливали
гуморальный иммунный ответ вследствие индукции способности макрофагов стимулировать антителообразование. Выявлено стимулирующее влияние бензодиазепинов только при высоких дозах иммунизации. Показано, что диазепам усиливает хемотаксис человеческих лимфоцитов и выработку Т-зависимых антител у крыс. В условиях in vitro показано, что диазепам в концентрациях 10"7-10"6 М в значительной степени тормозит фагоцитоз и киллинг человеческими полиморфноядерными клетками и моноцитами. Диазепам и тазепам стимулируют розеткообразование в малых дозах, не проявляя эффекта в средних и угнетая в больших.
В механизме иммуносупрессорных эффектов бензодиазепинов существенное значение имеет ингибирование продукции ИЛ-3 и ИЛ-2, причем это свойство не характерно для центральных лигандов (клоназепама).
Считают, что иммуносупрессорная активность характерна для лигандов периферического и смешанного, но не центрального типа.У больных однократное внутривенное введение мидазолама (0,08 мг однократно, внутривенно) сопровождается выраженным отсроченным ингибированием, индуцируемой липополисахаридом продукции ip, a-фактора некроза опухоли и ИЛ-6 моноцитами периферической крови. Таким образом, бензодиазепины изменяют способность моноцитов синтезировать ключевые медиаторы воспалительного ответа. Выявлено угнетение реакции ГЗТ у мышей под влиянием мепробамата.
Неоднозначны данные в отношении иммунотропных эффектов ГАМК: описано как стимулирующее действие этого соединения на иммунитет вследствие увеличения межклеточной кооперации и действия на рецепторы лимфоцитов, так и иммуносупрессивный эффект, который отменялся индукцией Р-450-зависимых монооксигеназ печени.
При изучении иммунотропных свойств наркотических анальгетиков установлено, что морфин в опыте на мышах снижает функцию клеточного иммунитета, неспецифическую защиту организма и устойчивость к инфекции.
Одной из причин постхирургической иммуносупрессии считают применение анестезирующих газов - закиси азота, галотана, энфлурана. Показано, что все эти анестезирующие вещества снижают in vitro активность ЕКК у человека на 12-33% в зависимости от природы газа, его дозы и соотношения ЕКК и клеток-мишеней. Через некоторое время после наркоза активность ЕКК нормализуется].
Хемотаксис, реакцию ГЗТ, пролиферацию Т-лимфоцитов и их цитотоксичность угнетают барбитураты, вводимые внутривенно, - метогекситал, пентобарбитал, тиопентал, а также местные анестетики - буривакаин, лидокаин, прилокаин, прокаин, тетракаин.
В опытах на мышах метронидазол (100-200 мг/кг, в течение 5 дней) и циметидин (200 мг/кг, в течение 5 сут) снижали реакцию ГЗТ, тинидазол (100-200 мг/кг в течение 5 сут) не оказывал влияния на данную реакцию. Исследованные препараты в дозе 10 мг/кг (внутрибрюшинно, ежедневно, на протяжении 8 сут после иммунизации крыс яичным альбумином) ингибировали миграцию лейкоцитов плазмы в присутствии антигена.
Описанные эффекты обусловлены взаимодействием препаратов с Н2-рецепторами Т- лимфоцитов.Серотонин увеличивает Т-клеточную активность при низких дозах и уменьшает при высоких.
Блокаторы К+-каналов (тетраэтиламмоний и 4-аминопиридин), блокаторы Са2+-активированных К+-каналов (квинин), блокаторы Са+2-каналов (никель и верапамил) подавляют стимулированную липополисахаридом В-клеточную пролиферацию. Аминокислотные препараты в определенных дозах снижают иммунный ответ. Так, авиамин в дозе 65 мг/кг обладает иммуносупрессорными свойствами.
В экспериментах на мышах выявлено как ингибирующее, так и стимулирующее действие кофеина на иммунитет в зависимости от схемы применения препарата и дозы.
Теофиллин ингибирует различные клеточные иммунные реакции, фагоцитоз, активность ЕКК, в то же время вследствие активации цАМФ этот препарат способен повышать Т-зависимое антителообразование. Циннаризин снижает Т-зависимое антителообразование и пролиферацию В-клеток, но увеличивает реакцию ГЗТ. Это, вероятно, обусловлено его активацией лимфоцитов ТЫ-типа и супрессией Th2-клеток.
Из гормональных препаратов помимо кортикостероидов иммуносупрессивными свойствами обладают половые гормоны: тестостерон, диэтилстильбестрол (увеличивает наряду с общей иммуносупрессией содержание в крови гранулоцитов, моноцитов, повышает фагоцитоз и устойчивость к инфекционным процессам, вызванным некоторыми видами микроорганизмов), эстрадиол (описано увеличение фагоцитоза и синтеза антител к ЭБ у мышей), эстрон, прогестерон.
Таким образом, спектр препаратов с иммуносупрессивными
эффектами довольно широк, одни из них используются как иммунодепрессанты, противоопухолевые вещества, другие обладают иммунодепрессивным действием, которое следует рассматривать как побочное.
Механизмы иммуносупрессивных эффектов реализуются на субкле-точном уровне (ингибирование, модификация ферментативной активности, образование антиметаболитов, включение в синтез в качестве антагонистов аминокислот, фолиевой кислоты, пиримидина, пурина, поражение клеточных органелл, ингибирование митоза и другие изменения нуклеинового обмена, апоптоз клетки и т.п.), на клеточном (модификация мембраны клетки, изменение экспрессии антигенных детерминант, взаимодействие со специфическими рецепторами тучных клеток, снижение синтеза интерлейкинов), на уровне межклеточных взаимодействий и путем ингибирования эффекторных функций иммуноцитов. Точками приложения иммуносупрессоров преимущественно могут быть эфферентная, центральная или аффекторная фазы иммуногенеза. По преобладающему эффекту препараты, угнетающие функцию иммуногенеза, могут действовать на распознавание антигена, его процессинг в макрофагах, активацию, пролиферацию и дифференцировку иммуноцитов.