Муковнсцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы, врожденная энтеро-бронхо- панкреатическая диспория)

Кистофнброз поджелудочной железы — генетиче­ски обусловленное заболевание. Наиболее частыми проявлениями болезни являются недостаточность фер­ментативной деятельности поджелудочной железы, прогрессирующее хроническое заболевание легких и увеличение хлоридов пота.

Passini, Miller и Perkins в 1920 г. первые описали семейную стеаторрею с панкреатической недостаточ­ностью, при которой анатомически имелась атрофия ацинусов поджелудочной железы и расширение экс­креторных протоков. В 1935 г. Fanconi и Uehlenger описали наследственный кистофнброз поджелудочной железы, сопровождавшийся бронхоэктазами. В 1944 г. Farber отметил повышенную вязкость секретов слизи­стых желез ври кистофиброзе и предложил для этого заболевания название муковнсцидоз. Статистические исследования указывают на аутосомныи рецессивный характер наследования. Мальчики и девочки пора­жаются с одинаковой частотой. Каждый родитель ре­бенка с кистофиброзом является гетерозиготом.

По исследованиям Simankowa и Varvowa, вероят­ность рождения второго больного ребенка в семье равна 27,5 ±4,8%. Частота заболевания среди насе­ления колеблется в пределах 1 на IODO₁ 1:5000 рож­дений. По данным Brusilow, частота мутации гена ниже 1:25 000, Houslek и Varvow^ra обнаружили му- ковисцидоз в 1,5% среди детей, умерших до 1 года.

По данным Repesse, частота заболевания муковис- цидозом равна 1 : 1000, а частота гетерозигота 1 : 15≈ == 6,6%-

Патогенез. Так как большинство патологических изменений при кистофиброзе связано с органами, сек­ретирующими слизь, можно предполагать, что о ге­незе заболевания важную роль играют патологиче­ские мукопротеины. Исследование мукопротеинов при кистофиброзе затруднено вследствие невозможности получения их в чистом виде.

Дополнительным доказательством патогенетиче­ского значения молекулярного изменения мукополи­сахаридов при кистофиброзе служит уменьшение их количества в моче, зависящее от нарушения синтеза мукополисахаридов.

Часть клинических симптомов можно объяснить повышенной вязкостью экзогенных секретов. Наличие вязкой слизи в легких предрасполагает к застою, за­купорке и инфицированию дыхательных путей микро­бами и клеточными обломками, а это создает благо­приятную почву для развития хронической пневмонии с ателектазами.

Наличие ненормально вязкого секрета в поджелу­дочной железе ведет к закупорке и расширению вы­водных протоков и атрофии железистой ткани с об­разованием кистоподобной структуры, окруженной фиброзной тканью. Постепенная деструкция экскре­торных элементов железы приводит к недостаточной активности протеиназы и липазы и к развитию пан­креатического нарушения всасывания (Malabsorbtion-

syndrom). Вероятно, подобная закупорка выводных протоков может повести также к частичному или рас­пространенному циррозу печени и к увеличению слюн­ных желез.

Клиническая картина. В зависимости от возраста проявления муковнсцидоза бывают различны. Они могут наблюдаться уже в период новорожденное™ или значительно позднее.

Мекониальный илеус — типичное проявление муко- висцидоза у новорожденных.

Если состояние ребенка позволяет, рекомендуется поставить ему клизму с контрастным веществом; при этом можно видеть отрезок толстой кишки до места соприкосновения контрастного вещества с меконием.

Так как истинный мекониальный илеус обычно быстро приводит к завороту кишок, показано опера- Iiiiiiioe вмешательство.

При лапаротомии можно обнаружить, что сегмен- IH тонких кишок в начальном отрезке нормальны, в і редией части более или менее расширены и содержат густой дегтеобразный меконий, который просвечивает через стенку кишки, а конечный отрезок тонких ки­шок находится в спавшемся состоянии, В тонком ки­шечнике образуются плотные мекониальные камин, продвижение которых задерживается баугиниевой за­слонкой.

Лечение мекоииальиого илеуса сводится к илеосто- мии. Послеоперационное лечение состоит из реанима­ционных мероприятий, антибиотикотерапии и аспира­ции содержимого двенадцатиперстной кишки. Кроме того, показано лечение панкреатином, который вво­дится через зонд в двенадцатиперстную кишку или через отверстие энтеростомы. Полезны также клизмы с экстрактами панкреатина.

Прогноз при мекониальном илеусе новорожденных серьезный.

Муковнсцидоз грудных детей. В 95% болезнь на­чинается в грудном возрасте. У большинства больных имеются нарушение общего состояния, недостаточ­ность ферментативной деятельности поджелудочной железы и поражение органов дыхания. Чаще всего у больных наблюдается гипотрофия и расстройство пищеварения. Гипотрофия может развиться уже в пе­риод новорожденное™, но чаще она появляется в пер­вые месяцы жизни; характерно, что гипотрофия при зтом развивается, несмотря на хороший аппетит ре­бенка. Рост обычно бывает нормальным, зато вес резко снижен. Лихорадка появляется с первыми при­знаками респираторной инфекции. Температура ко­леблется между 37 и 38°, иногда и выше. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются рвоты и че­

редование поносов и запоров. Испражнения стано­вятся частыми, объемными и обильными. Они имеют светлую окраску, иногда обесцвечены, клейкие, бле­стящие, содержат много нейтрального жира, зловон­ные. Такие испражнения могут появляться с первых диен жизни, либо появление их может совпадать с переходом ребенка от естественного вскармливания на смешанное или наблюдаться после введения угле­водного прикорма. Инфекция верхних дыхательных путей поражает детей, больных муковисцидозом, осо­бенно часто: появляется сухой, спазматический, при­ступообразный кашель, похожий на коклюшный.

При объективном обследовании обращает на себя внимание гипотрофия больного, сухая, морщинистая землисто-серого цвета кожа. Отмечается повышенная потливость, цианоз лица, одышка и частый мучитель­ный кашель. Грудная клетка расширена, подвижность ее значительно уменьшена. Участки тимпанита чере­дуются с зонами укорочения перкуторного тона. Хри­пы звучные, влажные, рассеяны в обоих легких; в не­которых местах прослушиваются мелкопузырчатые звонкие хрипы. Живот большой с пупочной грыжей. Печень иногда увеличена вследствие острой респира­торной инфекции, а затем она может стать нормаль­ной. Если же имеется постоянное увеличение печени, то это объясняется хроническим течением пневмонии

и декомпенсацией сердечной деятельности (cor pul­monale). Пальцы имеют вид барабанных палочек. На рентгенограммах грудной клетки видно, что межре­берные промежутки расширены и купол диафрагмы уплощен. Кроме того, имеется затемнение вокруг кор­ней легких и иериваскуляриая и перибронхиальная инфильтрация. Ателектазы могут быть сегментарными или более массивными. Эмфизема большей частью генерализованная. Течение заболевания в основном зависит от вовлечения в процесс бронхо-легочной си­стемы.

Наличие повышенного уровня электролитов в ноте подтверждает диагноз муковнсцидоза.

Следует отметить, что в дальнейшем вследствие недостаточности поджелудочной железы у больных может развиться токсикоз. Гиповитаминоз А ведет к ксерофтальмни, гипопротромбинемия — к геморра­гиям, а гипопротеинемия — к отекам.

У части больных (около ’/з) болезнь начинается с изолированных симптомов. Обычно первые наруше­ния возникают со стороны желудочно-кишечного ιpaκτa. Признаки поражения дыхательной системы появляются вторично и позже через 2 недели — 1 год после пищеварительных нарушений. Значительно ре­ке заболевание начинается с респираторных симпто­мов. В настоящее время, благодаря характерным из­менениям электролитов в поте, мы имеем ВОЗМОЖ­НОСТЬ диагностировать медленно протекающие формы

с изолированным поражением дыхательных путей или с поражением только пищеварительной системы.

Муковисцядоз иногда может начаться в более позднем возрасте и тогда он развивается медленнее. У детей в возрасте от одного до 15 лет можно обнару­жить кишечную форму заболевания. Изредка при ки­шечных формах могут возникать грйзные осложнения в виде частичной или полной закупорки кишечного просвета, требующие неотложной оперативной по­мощи. В 2% случаев ыуковисцидоза отмечается цир­роз печени. Некоторые авторы (Sant — Agnese) счи­тают, что у Уз всех больных циррозом печени причина развития этого осложнения связана с муковисцидо- зом. Циррозы печени при кистофиброзе протекают иногда с симптомами портальной гипертензии. Спле­номегалия, асцит, коллатеральное венозное кровооб­ращение и кишечное кровотечение характерны для та­ких циррозов печени и могут потребовать хирургиче­ского вмешательства.

Лабораторные исследования испражнений обнару­живают стеаторрею с преобладанием нейтрального жира. Трипсин в дуоденальном содержимом отсут­ствует, а само содержимое имеет повышенную вяз­кость. Уровень амилазы и количество витамина А в крови обычно понижены. Количество альбуминов сни­жено, а количество а₂-глобулинов увеличено. В ноте количество хлора колеблется от 60 до 160 мякв/л, а у здоровых в среднем 32 мэкв!л (от 4 до 80), коли­чество натрия у больных составляет 80—190 M3Kβ∣Λ_l а у здоровых 10—120 мжвіл (в среднем концентра­ция хлора выше 100 мэкв/л в поте характерна для больных муковисцидозом). Повышение электролитов в ноте больных встречается в 95,5% (Lamy с соавт.). При других желудочно-кишечных и респираторных за­болеваниях повышения электролитов в поту не бывает.

Применяется также определение активности три­псина в испражнениях с рентгеновской пленкой (про­ба Швахмана). Для определения активности панкре­атической липазы пользуются нагрузкой липоидо- лом, при которой обнаруживается резкое снижение выведения йода с мочой у больных. Дифференциаль­ный диагноз может потребоваться при мекониальном илеусе. Здесь следует исключить врожденные анома- Ofi

/ши желудочно-кишечного тракта. Для выявления му- ковисцндозного характера илеуса у новорожденного следует определить электролиты пота у родителей и провести пробу преципитации мекония с 20% три- хлоруксусной кислотой.

Установление диагноза в грудном возрасте может оказаться трудным, так как определение электроли­тов пота у детей раннего возраста не дает надежных результатов, а клиническая картина может быть весь­ма сходна с целнакией, галактоземией и др, Полезным для диагностики может быть определение электро­литов пота у ближайших родственников. При выра­женных респираторных явлениях следует исключить хронические пневмонии другой этнологии, врожден­ные аномалии легких, пороки сердца, коклюш, ино­родные тела дыхательных путей, гемосидероз и агам- маглобулинемию. Длительность течения респиратор­ного заболевания и склонность к рецидивам очень характерны для больных кистофиброзом, В отличие от целнакии при кистофиброзе отсутствуют психи­ческие нарушения у больных. Микроскопически же­леза полнокровна, дольчата п зерниста, на ощупь — плотной консистенции. Гистологически имеются по­ражения слизистой и ацинусов в внде псевдокпстоз- ного расширения и последующей атрофии; расширены также выводные протоки и отчетливо виден фиброз железистой ткани. Первично поражение локализуется в ацинусах, а железистые поражения развиваются вторично, вследствие механической закупорки ацину­сов и выводных протоков густой, вязкой слизью. Па­тологоанатом ическое исследование позволяет исклю­чить врожденный кпегоз и недоразвитие поджелудоч­ной железы и подтверждает муковисцидозныЙ патогенез заболевания. Со стороны пищеваритель­ного тракта часто можно отметить гиперсекрецию слизистых желез и эозинофильные скопления. Пато­логические изменения часто можно обнаружить в пи­щеводе, кишечнике и желчном пузыре. В слюнных железах также наблюдаются нарушения слизистой и расширение выводных протоков, но без фиброзных изменений.

В печени иногда развивается гиперплазия и заку­порка желчных ходов с последующим билиарным 57

4 Λ. М. Лбедгауэ

и и ∣∣ цо u∣M Iivtviiti, я ι⅛ дал WivtiiiiVM участки склероза Iiavniiiaiaioicsi портально и перипортально. При пор­тальной гипертензии увеличнпается и селезенка. Со стороны дыхательных путей определяется увеличение лимфоузлов средостения. Эмфизематозные участки легких чередуются с ателектатическнми участками. В легких определяются, кроме того, уплотнения и абс­цедирование. Гистологически имеется ретикулярная гиперплазия, а иногда и склеротические изменения медиастинальных узлов. В трахеобронхиальном де­реве определяется первичная гиперплазия слизистых желез, дескйамация эпителия и полинуклеарная ин­фильтрация. Вследствие вовлечения в патологический процесс мышечной и эластической ткани бронхи рас­ширяются, образуя иногда бронхоэктазы, В парен­химе легких вследствие частичной и полной закупор­ки бронхов образуются эмфизема и ателектазы; вос­палительные изменения сопровождаются отеком, ге­моррагическим альвеолитом, а иногда множествен­ными абсцессами. Часто обнаруживаются патологиче­ские изменения слизистых оболочек языка, уретры, шейки матки.

Лечение. Пища больных должна быть высококало­рийной, богата белками (4,0 па 1 кг веса и выше) и углеводами и с ограничением жиров. При искусствен­ном вскармливании грудных детей общий калораж должен быть на 50% больше, чем на естественном вскармливании, В питание вводится пища, богатая белком и углеводами (гидролизаты казеина, бананы, концентрированные смеси, мед). Для нормализации стула полезны тертая морковь и яблочное пюре. На женском молоке больные муковиецндозом развивают­ся более удовлетворительно, чем при искусственном вскармливании. У старших детей назначается вначале более строгий пищевой режим, который затем расши­ряется в зависимости от толерантности больного к пище. К пище добавляется 2,0 соли и день; в жаркие дни количество соли должно увеличиваться. Вслед­ствие плохого всасывания жирорастворимых витами­нов рекомендуется вводить их в виде спиртовых или водных растворов. Кроме того, полезно назначать препараты поджелудочной железы в больших дозах.

Для лечения респираторной инфекции нрименяют-

си антибиотики широкого спектра действия. Лечение должно быть достаточно длительным до улучшения состояния больного. Кроме того, полезно вводить ан­тибиотики н в аэрозолях; применяются также отхар­кивающие микстуры, йодистый калин, постуральный дренаж и дыхательная гимнастика. При больших ате­лектазах показано отсасывание слизи из бронхов. В. А. Таболин и другие авторы рекомендуют ингаля­ции препаратов Λ'-ацетилцистеина {мукомист, муко- солвин, флюимучил) 2—5 раз в день. При легочном сердце назначают препараты дигиталиса и мочегон­ные средства. При гипопротеинемиях — трансфузии плазмы.

Прогноз кистофиброзного поражения поджелудоч­ной железы при тяжелых формах, осложненных ле­гочным воспалением, неблагоприятный. Около поло­вины больных погибает в грудном возрасте. При бо­лее легких формах путем систематического лечения удастся достичь удовлетворительного физического развития детей и сохранить Жизнь больных до 14— 15 лет.

Для иллюстрации приводим собственное наблю­дение.

Больной M Л., ЗУз мес., поступил в детскую клиническую болі,ницу Смольнинского района Ленинграда 18/Х 1970 г. по по­воду бронхопневмонии, гипотрофии II степени и рахита. Болен I месяц. Жалобы па плохую прибавку веса с рождения, на частый мучительный кашель и сильную потливость. При осмотре общее состояние довольно тяжелое. Активен, иногда даже улы­бается. Кожа серо-бледная, резкое исхудание. Сильно истончен подкожно-жировой слой на туловище п конечностях. Выражены темеппые бугры. Большой родничок 3x3 см·, края плотные. Об­лысение затылка Реберные четки пальпируются. IIa голове — гнейс. Тургор тканей дряблый. Зев чист. Язык географический. Расширение венозной сети на груди и животе. Небольшой перо­ральный цпапоз, усиливающийся при кашле. Лимфатический периферический аппарат в пределах нормы. Границы сердца нор­мальны. Топы отчетливы. Пульс ITI, дыханий 80 в 1 мин. При дыхании — втяжение межреберин. Перкуторно над легкими опре­деляется коробочный оттенок и слева под лопаткой укорочение перкуторного тона. Аускультатнвно у левой лопатки и в подмы­шечной области много мелкопузырчатых влажных хрипов. Аппе­тит понижен. Живот вздут, мягкий, безболезненный. Печень про­щупывается на 1 *∕₂ с.ч ниже реберной дуги. Край селезенки у реберной дуги. Мочится редко. Стул желтый, слизистый, пени­стый, вошочнй.

В течение болезни бронхопневмония давала многочисленные обострения Кашель был коклюшеподобный, бнтональпый, .мучн-

тельный При отсасывании была получена густая вязкая слизи сто-гиойвая мокрота. Дыхательная Недостаточность Sl—Ill сте­пени. Антропо метрические данные от 24/X 1970 г.: рост 55 с.и, вес 3920 г, вес при рождении 2800 г.

Лабораторные исследования крови: эр. 3 900 000, Hb 65 ед., л. 14 250, э. 6, б. 1, л. 4, с. 28, лимф. 56, М. 5, РОЭ 4 мм/ч. По­сев крови стерилен, К сыворотки — 18,8 мг%, Ca 11,6 ,мг%. Хло­риды сыворотки — 273,3 жг%, NaCl — 450,4 лг%, холестерин — 130 зтг%, сахар натощак — 83 л«г%. Альбумины 53,5%, глобули­ны: а, — 7, a₂-20,5, β — 10, у —9. NaCl нота 70 .мг% (норма до 50 -мг%). В копротрамме — много нейтрального жира. Иссле­дование мочи: белка слабые следы, лейкоциты 6—10 в поле зре­ния, эритроциты—единичные, неизмененные, гиалиновые цилинд­ры—0—1 в поле зрения. Лабораторные исследования выявили повышение NaCl гюта, увеличение нейтрального жира в испраж­нении.?; отмечалась отрицательная проба Швахмана, гипогамма- глобулннемня, гнпохолестерпнемия.

fla рентгенограммах органов грудной клетки определяются на фоне интерстициальных пневмопнческих изменения местами мелкоочатовые тени. Тень корней легких усилена, фиброзно уплотнена. Выражена эмфизема легких. Сердце и подвижность диафрагмы в пределах нормы. Температура большей частью суб- фсбрнльная.

Лечение: антибиотики, прединзолон, панкреатин, этазол, аэро­воли содой, панкреатином. ДНК. Трансфузии крови, физиотера­пия — УВЧ, электрофорез йодистым калием, дионином, димедро­лом, у-глобулян, комплекс витаминов А, C, B∣, B_β, D. Массаж, гимнастика, постуральный дренаж и симптоматические средства дали улучшение — исчезли катаральные явления в легких, по­явился аппетит; а весе мальчик прибавил за 2¹∕₁ месяца 1 кг, но оставалась небольшая одышка. Выписан 3I/XIJ 1970 г. для амбулаторного лечения. В дальнейшем лечился два месяца в боль­нице в шестимесячном и 16 дней в восьмимесячном возрасте но поводу обострения хронической пневмонии.

Клинический диагноз: муковнсиидоз, легочно кишечная фор­ма, хроническая пневмония II стадии, гипотрофия II₁ рахит ΙΪ, экссудативный диатез.