1.2.1. Индукция иммунного ответа

В ответ на антигены патогена (микроорганизмы, поврежденные ткани) рецепторы В- и Т-клеток начинают генерироваться «вслепую». И только лимфоциты, специфичные для данного патогена, подвергаются отбору (селекции) и последующей клональной экспансии.

К антигенпредставляющим клеткам относят дендритные клетки, макрофаги и В-клетки (рис. 1.1).

Рис. 1.1. Представление антигена Т-клетке

Антигенпредставляющие клетки поглощают экстрацеллюлярные антигены, но активизируются только в том случае, если рецепторы на их поверхности распознают определенную патоген-ассоциированную молекулярную модель (ПАММ), то есть антиген, соединенью с молекулой главного комплекса гистосовместимости.

Патоген-ассоциированные молекулярные модели (ПАММ) позволяют рецепторам на дендритных клетках и макрофагах распознавать и различать как патогены. Активизированные дендритные клетки и макрофаги, становясь антигенпрезентирующей клеткой, образуют на своей поверхности соединение молекулы комплекса гистосовместимости (МНС) и пептидов, полученных в результате внутриклеточной обработки чужеродного антигена. Это соединение предназначено для рецепторов высоко специализированной СП28-Т-клетки - активного участника иммунного ответа. Активация также заставляет дендритные клетки увеличивать экспрессию В7-костимулируюших молекул (по Delves P.J., Roitt I.M., 2000).

Антигенпредставляющие клетки распознают, поглощают антиген. Затем происходит трансформация чужеродного антигена в иммуногенные пептиды для последующего их объединения с молекулами главного комплекса гистосовместимости (МНС - major histocompatibility complex). Одним из крупнейших открытий в области иммунологии явилось доказательство того, что рецепторы Т- лимфоциты могут распознавать антиген исключительно в составе главного комплекса гистосовместимости (класса I или II), сопряженным (соединенным) с антигеном (иммуногенным пептидом) [Masten B.J., 1999: Rissoan М.С., Banchereau J., 2000; Lambrecht B.N., 2001; Santiago-Schwarz F., 2004].

Стволовые клетки непрерывно мигрируют из костного мозга в тимус, где они трансформируются в Т-клетки, подвергаясь при этом ряду процедур селекции (рис. 1.2.).

Т-клетки обнаруживают чужеродные антигены, представленные собственными МНС-молекулами (главным комплексом гистосовместимости). В результате случайного характера генерации рецепторов Т-клеток только малая (1-5%) их часть оказывается способной к выполнению этой задачи. Большинство незрелых CD4 и CD8 Т-клеток, не способных распознавать собственные (макроорганизма) МНС-молекулы, подвергаются апоптозу (негативная селекция). Т-клетки, рецепторы которых имеют определенную (среднюю и высокую аффинность) к собственным МНС-молекулам, отбираются корковыми эпителиоцитами (позитивная селекция). Однако многие из этих лимфоцитов потенциально опасны, так как их рецепторы имеют слишком высокое сродство к собственной МНС-молекуле.

Рис. 1.2. Положительная и отрицательная селекция в тимусе (по Delves P.J., Roitt I.M., 2000).

Эти аутоагрессивные Т-клетки, взаимодействуя с дендритными клетками и макрофагами в мозговом веществе тимуса, отбираются и затем удаляются путем индукции апоптоза (негативная селекция). В результате «остаются» («позитивно» отбираются) Т-клетки с относительно невысокой (средней по силе) аффинностью к собственной МНС-молекуле.

Таким образом, при отборе (селекции) Т-клеток происходит последовательно: «негативная селекция» (удаление клеток с низкой аффинностью к антигену), «позитивная селекция» (отбор клеток со средней и высокой аффинностью), «негативная селекция» (удаление клеток с высокой аффинностью к антигену).

При созревании (в пределах тимуса) на поверхности Т-клеток происходит экспрессия большого количества иммунологически

значимых молекул. Многие из них были первоначально охарактеризованы на основе их реактивности к определенным (линейным) моноклональным антителам. Антитела, произведенные различными лабораториями, формировали набор (кластер) и могут быть сгруппированы вместе, если они распознают идентичную молекулу. Зго привело к классификации, в которой данная молекула определялась как «антигены кластера дифференцировки клеток» или «кластер дифиниции» («кластер определения»), или CD (cell differentiation antigens или cluster difinition) и номер, например CD1, CD2 и CD3 [Ellmeier W., 1999; Goldrath A.W., 1999; Klein J., 1999; AndrianU.H., 2000; Maekawa Y., 2005].

1.2.2.