Глава 1. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЫЯВЛЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНЫМ РАКОМ

(Обзор литературы)

Этиопатогенетические особенности АКР, обусловливающие трудности его диагностики и лечения

Согласно данным различных исследователей АКР встречается в популя- ции с частотой от 0,7 до 2 случаев на 1 миллион человек в год [51, 82, 110, 134, 204].

примерно в 1,5 раза чаще, чем мужчины [146, 157, 236]. По данным итальян- ского регистра АКР средний возраст взрослых составляет 49 лет, а соотноше- ние между мужчинами и женщинами колеблется от 1,5 до 1,99 [80]. Данные немецкого регистра АКР свидетельствуют, что опухоль чаще локализуется в левом надпочечнике, чем в правом (55% и 45%; P = 0.009; n = 603) [89].

Общий прогноз при АКР неблагоприятен, 5-ти летняя выживаемость по- сле оперативного лечения варьирует между 23% и 60% [48, 66, 99, 129, 136]. Время постановки диагноза, стадия опухоли и радикальность операции оста- ются наиболее ценными прогностическими факторами. Однако, выживаемость широко варьирует при любой стадии опухоли, что отражает гетерогенность АКР. К сожалению, сведения о клинических, гистологических и молекулярных

маркерах, позволяющих прогнозировать поведение опухоли недостаточны и противоречивы.

Общеизвестно, что АКР часто и быстро рецидивирует, а попытка радикального хирургического удаления опухоли возможна только при локализованных формах заболевания (I-II стадии). Приводятся сведения о том, что только 30 % АКР на момент постановки диагноза локализуются в надпочечнике, а в 40-70% случаях первичной его диагностики определяются отдаленные метастазы [57, 175, 236]. При этом, у 50% больных, которым была выполнена радикальная операция, развиваются отдаленные метастазы или местный рецидив опухоли. Результаты двух мультицентровых европейских исследований последних лет показали, что около 20% больных на момент постановки диагноза находились на IV стадии заболевания [59, 129]. При этом выживаемость больных АКР остается низкой. В исследовании MacFarlane сообщается, что медиана выживаемости у больных АКР без проведения лечения составляет около 3 месяцев [158]. В одном из наиболее репрезентативных исследований последних лет в серии из 253 пациентов АКР показано, что 5-летняя выживаемость при проведении лечения (хирургического у больных локализованными формами и ПХТ у больных с отдаленными мета- стазами) на I стадии заболевания составила 60%, на II стадии — 58%, на III и IV стадии — 0%. При этом медиана выживаемости больных на IV стадии составила всего 28 недель [129]. Средняя продолжительность общей выживаемости по данным M. Ayala-Ramirez et al. (2013), полученным при исследовании группы состоящей из 330 больных АКР составила 3,21 год а при распределении по I, II, III и IV стадиям заболевания – 24,1, 6,08, 3,47 и 0,89 лет соответственно [55]. При этом, факторами, достоверно связанными с уменьшением длительности выживаемости явились больший возраст, гормон- продуцирующая опухоль и поздняя стадия опухоли [55]. В то же время, по данным S. Кeskin и соавт. (2012), сообщается, что между полом, стадией

опухоли и длительностью выживаемости имеется корреляция [136].

12 месяцев соответственно (p = 0.046). Ряд исследователей отмечают, что стадия опухоли в большинстве исследований является жестким фактором, влияющим на 5-летнюю выживаемость у пациентов с отдаленными метастазами, которая колеблется от 0 до 11,5% [66, 200, 218].

Небольшое количество исследований показало значение гистологических маркеров для прогнозирования неблагоприятного прогноза АКР. Такими мар- керами являются: митотический индекс, некроз опухоли, атипичные фигуры митоза, индекс Ki67 и мутация гена TP53 [53, 169, 222]. Повышенная экспрес- сия матриксной металлопротеиназы 2 и транспортера глюкозы GLUT1 также связана с уменьшением выживаемости [102, 226].

Этиология АКР мало известна, однако, генетические исследования по- следних лет позволили обнаружить хромосомные изменения, возможно, свя- занные с развитием опухоли [52, 109, 151, 186]. В некоторых случаях АКР установлена его связь с одним из составляющих генетически обусловленных синдромов [122, 141, 161, 205, 229].

Развитие методов хромосомного анализа в последние годы, позволило выявить у больных АКР следующие хромосомные изменения: потеря гетерози- готности или отсутствие аллелей (LOH) в 11q13 [201, 202]; потеря гетерози- готности аллелей в 17p13 [106, 208, 237], в 11p15 [85, 106, 107, 108, 206] и в 17q22–24 [64]. Исследование изменений концентрации современных молеку- лярных маркеров у больных АКР свидетельствует о повышении продукции ин- сулиноподобного фактора роста (ИФР-II), эпидермального фактора роста (EGF) и его рецептора (EGFR), рецептора фактора роста фибробластов (FGR1 и FGR2), трансформирующего фактора роста-альфа (TGF-a), трансформирующе- го фактора роста-бета TGF-b1, сосудисто-эндотелиального фактора роста и его рецептора [60, 69].

Фактором риска АКР является наследственность [183]. Других, общеиз- вестных факторов риска, повышающих вероятность развития рака коры надпо- чечников не установлено.

Таким образом, несмотря на появление новых методов исследования, накопленной информации о хромосомных, генетических и молекулярных из- менениях у больных АКР, диагностическая ценность полученных данных оста- ется низкой, а широкое внедрение вышеуказанных методов в клиническую практику в настоящее время трудно реализуемо ввиду их высокой стоимости и недоступности для проведения в большинстве лечебных учреждений.

Современные возможности клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики в верификации АКР

Диагностика АКР у больных основывается на выявлении клинических проявлений заболевания, данных биохимических и радиологических исследо- ваний, с обязательным подтверждением диагноза при гистологическом иссле- довании опухолевой ткани [174]. По данным большинства исследований гор- монсекретирующие злокачественные опухоли коры надпочечников наблюда- ются в 47%-80% случаев, из них кортизол-секретирующие – в 67%, продуци- рующие половые гормоны – в 11%, альдостерон – в 7%, со смешанной секре- цией - в 15% [98, 129, 151, 203]. В то же время некоторые исследователи наблюдали отсутствие функциональной активности опухоли у большинства больных АКР [18, 38]. Большинство адренокортикальных карцином продуци- руют кортикостероиды, поэтому синдром Кушинга и вирилизация ‒ наиболее частые клинические проявления у больных АКР [136, 198]. Клинические проявления гормон-секретирующих опухолей при АКР характеризуются синдромами Кушинга у 56% больных, вирилизации – у 21%, в сочетании синдрома Кушинга и вирилизации – у 10%, феминизации – у 8%, гиперальдостеронизма ‒ у 5% [147].

Больные гормонально-неактивными АКР не отмечают классических про- явлений нарушений функции коры надпочечников. Как правило, основной жа- лобой являются явления абдоминального дискомфорта [174, 198]. При этом от- мечено, что интенсивность болевого синдрома не зависит от размера опухоли [203].

Наряду с вышеизложенным в литературе имеются единичные наблюде- ния гормонально-неактивного АКР, при которых первичным проявлением за- болевания было развитие клиники острого живота, развитие абсцесса забрю- шинного пространства, либо забрюшинное кровотечение вследствие разрыва опухоли [184, 212].

Основной задачей лабораторной диагностики АКР является выявление характерных для адреногиперкортизолизма гормонально-метаболических и электролитных нарушений [6]. Сообщается, что у 70% больных раком коры надпочечников на фоне отсутствия клинических проявлений гормонально- секретирующей опухоли, в крови может определяться высокая концентрация предшественников стероидных гормонов (андростендиона, 17-альфа- гидроксипрогестерона), так же отмечено, что повышение уровня стероидов и их предшественников в отдаленном периоде после выполнения АЭ может сви- детельствовать о рецидиве опухоли [49]. Постоянный мониторинг уровня сте- роидных гормонов и их предшественников позволяет оценивать эффективность лечения и косвенно судить о прогнозе заболевания [6, 98].

Помимо биохимических и гормональных исследований современная ла- бораторная диагностика располагает методами количественной оценки молеку- лярно-биологических факторов, характеризующих фундаментальные биологи- ческие свойства опухоли. В литературе последних лет отмечено, что у больных АКР в крови наблюдается повышенный уровень цитокина ИЛ-6, а также неко- торых факторов регуляции апоптоза и ангиогенеза, таких как СЭФР, sFas анти- ген [1, 5–9]. Повышенный уровень СЭФРа был выявлен при многих злокаче- ственных новообразованиях. При этом более высокий уровень СЭФР ассоции- рован с худшим прогнозом [71, 121, 133, 153]. В одном исследовании при

оценки корреляции уровня СЭФР у больных с образованиями надпочечников с различным числом Weiss (определяется при гистологическом исследовании), установлено, что при АКР наблюдался его максимальный уровень, а при адре- нокортикальных аденомах (АКА) – минимальный. Также отмечено, что уро- вень СЭФР не зависел от массы опухоли, а ассоциировался с ее более агрессив- ным ростом и большим числом рецидивов [84].

Одно из ключевых мест в диагностике рака коры надпочечников занима- ют визуально-топические методы исследования. Задачами применения совре- менных методов визуально-топической диагностики являются проведение дифференциальной диагностики между добро- и злокачественными новообра- зованиями надпочечников, выявление топографо-анатомических особенностей взаимоотношения опухоли и прилежащих тканей, оценка распространенности опухолевого процесса на дооперационном этапе, а так же оценка эффективно- сти проведенных лечебных мероприятий (оперативное лечение, химиотерапия, радиотерапия), раннее выявление рецидива опухолевого процесса. Для реше- ния этих задач в настоящее время используются ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18F-дезоксиглюкозой и 11С-митомидатом [23, 27, 98].

Чувствительность УЗИ в диагностике АКР низка и составляет 55%, кроме того, при АКР малых размеров (1-2 см) эхографическая картина существенно не отличается от таковой при опухолях других видов [29, 40, 58].

Чувствительность КТ в выявлении АКР выше и составляет 98% [130]. Адренокортикальный рак при КТ выглядит как негомогенное образование с не- ровными краями и неравномерным усилением сигнала после контрастирова- ния. Нередко определяются кальцификаты. При поздних стадиях заболевания определяются: местная инвазия опухоли, поражение лимфатических узлов, прорастание в нижнюю полую вену, отдалённые метастазы (чаще всего в лёг- кие, печень). Для проведения дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей коркового вещества НП предлагается исполь- зовать показатели КТ-плотности образований в НП как в нативную фазу, так и на разных фазах выведения контрастного вещества [29, 36, 65, 97, 122, 132]. Отмечено, что при пороговом значении 10HU чувствительность и специфич- ность метода - 71 и 98% в выявлении аденом надпочечника [99]. Плотность ткани при АКР составляет более 10 HU, которая повышается до 35 HU при контрастировании [67]. По данным нескольких исследований отмечается, что у доброкачественных образований НП показатели контрастной плотности сни- жаются быстро, в то время как образования НП злокачественной природы за- держивают контрастное вещество [145, 178]. Снижение КТ-плотности через 10 мин после введения контрастного вещества более чем на 50% от разности зна- чений плотности в нативную и контрастную фазу свидетельствуют о доброка- чественном характере образования. Специфичность метода значительно ниже при оценке показателей полувыведения контрастного вещества для опухоли с изначально низкой плотностью [145, 152, 178, 225]. На основании оценки этих показателей чувствительность и специфичность СКТ в дифференциальной диа- гностике аденом от карцином надпочечников достигает 100% [214].

Отмечено, что чувствительность и специфичность МРТ в диагностике АКР не выше, чем чувствительность и специфичность КТ [65, 94, 119, 130]. По данным проведенных исследований отмечено, что использование современного

оборудования, анализ изображения после в/в введения гадолина, позволяет по- высить чувствительность и специфичность метода в дифференциальной диа- гностике между АКР и доброкачественными новообразованиями надпочечни- ков до 81-89% и 91-99% соответственно [119, 123]. МРТ признаки злокаче- ственного поражения надпочечников сводятся к неоднородной интенсивности сигнала в срезах T1 и T2, усилению сигнала по периферии опухоли и гипопер- фузии ткани в центре новообразования при МРТ-контрастном исследовании [97]. Особенностью метода МРТ является его высокая разрешающая способ- ность, позволяющая с высокой точностью разграничить ткань надпочечника и прилежащие к нему органы, что способствует выбору рационального хирурги- ческого доступа и объёма оперативного вмешательства [98] Отмечено, что местная инвазия опухоли и её прорастание в нижнюю полую вену лучше визу- ализируются с помощью этого метода [118]. Разработанная в последнее время магнитнорезонансная спектроскопия (МРС) — один из немногих методов, поз- воляющих анализировать in vivo химическое строение тканей живого организ- ма [29, 126, 144, 217]. Метод обладает 91% чувствительностью и 94% специ- фичностью в определении природы образования НП по сравнению с гистопа- тологическим исследованием [126, 143, 144, 217]. Выбор оптимального прото- кола МРТ исследования до сих пор является предметом дискуссий [50, 95].

Относительно новым методом диагностики является позитронно- эмиссионная томография (ПЭТ), основанная на регистрации метаболизма неко- торых веществ в клетках злокачественных опухолей. Основным радиофарм- препаратом, используемым при проведении ПЭТ, в настоящее время является фтордезоксиглюкоза, меченая 18F (18-ФДГ). Именно накопление глюкозы в клетках злокачественных опухолей в результате нарушения баланса между ферментами гексокиназой и глюкозо-6-фосфатазой и составляет основу данно- го исследования [6]. В надпочечниках физиологический уровень накопления 18-ФДГ - низкий [21]. В проспективном исследовании L.Groussin и соавт. (2009), в которое были включены 77 больных, сообщается, что чувствитель- ность и специфичность метода в дифференциальной диагностике между адено-

мой надпочечника и АКР составили соответственно 100% и 88% [113]. В ис- следовании U.Metser и соавт. (2006), включающее 150 больных различными новообразованиями надпочечников, чувствительность и специфичность ПЭТ в выявлении АКР составили 98,5% и 92%, а сопоставление полученных данных с результатами СКТ повысило специфичность исследования до 98% [163].

Сообщается, что более специфичным методом визуально-топической ди- агностики является ПЭТ/СКТ с внутривенным введением 11С-метомидата. Ме- томидат специфически связывается с 11β - гидроксилазой и альдостерон- синтазой надпочечника, поэтому его накопление указывает на адренокорти- кальное происхождение опухоли, что важно для выявления метастатического поражения надпочечников [120, 122, 137].

Учитывая агрессивный рост опухоли, наличие отдаленных метастазов на момент постановки диагноза у около трети пациентов, обязательным исследо- ванием при подозрении на АКР является СКТ/МРТ органов грудной и брюш- ной полости. Отмечено, что чувствительность СКТ в выявлении легочных ме- тастазов выше чем МРТ. Вместе с тем установлено, что чувствительность МРТ в выявлении метастатического поражения печени выше, чем КТ [99]. В сомни- тельных случаях предлагается выполнение ПЭТ с 18-ФДГ. При этом отмечено, что ПЭТ обладает более низкой чувствительностью в выявлении вторичных очагов в легочной ткани [149, 159].

Ангиография как инвазивный метод топической диагностики новообра- зований надпочечников в настоящее время используется редко. По данным различных авторов чувствительность данного метода в период его широкого использования составляла 78-95% [6, 111, 172].

Несмотря на многообразие исследований, касающихся визуально- топической диагностики АКР, до настоящего времени нет общепринятого ал- горитма обследования таких больных.

Использование чрескожной пункционной трепан-биопсии (ПТБ) до опе- рации у больных с подозрением на АКР остается предметом дискуссий [98]. Несмотря на предтавленные в литературе случаи успешного применения дан-

ного метода с высокой чувствительностью и специфичностью в дифференци- ровке новообразований надпочечников, считается, что трепанационноая биоп- сия опухоли опасна из-за возможности опухолевого обсеменения тракта биоп- сии, а так же вероятности развития кровотечения или разрыва опухоли [96–98, 156, 191, 199].

Окончательным в верификации АКР остаётся морфологическое исследо- вание. Однако, морфологическая диагностика часто затруднена, ввиду отсут- ствия четких патогистологических критериев АКР [227]. В настоящее время наиболее широко используемой диагностической шкалой является система

L.M. Weiss и соавт. (1989) [54, 233]. Установлено, что митотическая актив- ность не только необходимый критерий для дифференциальной диагностики с доброкачественными опухолями, но и важный предиктор злокачественности АКР. У пациентов с митотической активностью в ткани опухоли более 20 ми- тозов в 1 поле зрения безрецидивный период (БРП) меньше, чем у пациентов с митотической активностью менее 20 митозов в 1 поле зрения [176].

В настоящее время для диагностики АКР предложен ряд иммуногисто- химических маркеров. Такими маркерами являются антитела к Ki-67, стероидо- генетичсекий фактор 1 (SF1), моноклональные антитела к D11, inhibin-альфа, мелану A, виментину [126, 139, 142, 145, 172]. R.Morimoto соавт. (2008) при анализе результатов обследования 17 больных АКР сообщали, что при уровне Ki-67 более 7% отмечен значительно меньший безрецидивный период заболе- вания и общая выживаемость (P = 0.0037) [117].

До настоящего времени предложено множество систем для стадирования АКР, которые были востребованы в разное время [44, 50, 78, 99, 107, 160]. Сто- ит отметить, что применение различных систем для стадирования АКР делает сравнение полученных различными исследователями результатов трудным и низкоинформативным. В настоящее время рекомендована основанная на TNM классификации система, предложенная ENSAT (европейское общество по изу- чению опухолей надпочечников) [48, 50]. Согласно этой классификации к I и II стадиям заболевания относятся локализованные формы АКР, с диаметром опу-

холи меньше 5 см (I стадия) или больше 5 см (II стадия). III стадия опухоли ха- рактеризуется инвазией опухоли в прилежащие ткани, распространением опу- холевых клеток в региональные лимфатические узлы, наличием опухолевого тромба в полой или почечной вене. При IV стадии заболевания определяются отдаленные метастазы. Высокий прогностический потенциал применения клас- сификации предложенной ENSAT был продемонстрирован при анализе немец- кого регистра АКР и подтвержден в независимой группе SEER [51]. Группой Cancer Prognostics и Health Outcomes Unit из Монреаля было показано превос- ходство данной системы перед другими классификациями АКР. Установлено, что по сравнению с UICC/WHO, ENSAT позволяет наиболее точно прогнози- ровать выживаемость больных после хирургического лечения [104].

B.S. Miller и соавт. (2010) провели исследование зависимости выживае- мости от стадии по ENSAT и степени злокачественности опухоли и предложи- ли модификацию системы ENSAT с учетом степени злокачественности АКР. К высокой степени злокачественности были отнесены опухоли с более 20 мито- зами в поле зрения [114].

Следовательно, многообразие доступных клинико-лабораторных, неинва- зивных и инвазивных методов лучевой топической диагностики позволило улучшить точность анатомической локализации и определении потенциала злокачественности опухоли НП на дооперационном этапе. Вместе с тем, нали- чие ряда преимуществ и недостатков у этих методов диагностики, отсутствие общепринятых показаний и противопоказаний к их применению ставят иссле- дователя в затруднительное положение. Какому методу лабораторной и ин- струментальной диагностики отдавать предпочтение? Какова последователь- ность применения визуально-топических методов диагностики? Необходимо ли сочетание нескольких методов топической диагностики для выявления АКР? Какие новообразования относить к подозрительным на АКР при малом размере и отсутствии изменений в лабораторных показателях?

Ответить на эти вопросы и определить четкую диагностическую программу воз- можно только после детального анализа результатов обследования достаточного числа больных АКР.

Оценка возможностей лечения больных адренокортикальным раком Лечение больных АКР является сложным разделом хирургии и онколо-

гии. Основными методами лечения таких больных являются хирургическое ле- чение и полихимиотерапия.

Хирургическое удаление опухоли – основной способ лечения больных АКР [42, 52, 123, 148]. Считается, что выполнение радикальных операций воз- можно при I и II, а, иногда, и при III стадии опухолевого процесса. При IV ста- дии выполняются паллиативные вмешательства [42]. Рядом исследователей подчёркнуто, что всегда необходимо выполнять обширное хирургическое вме- шательство с резекцией «en block» поражённых органов и лимфодиссекцией. Установлено, что основным моментом обеспечивающим радикальность опера- ции является удаление паранефральной клетчатки, окружающей надпочечник с опухолью, клетчатки ворот почки и аорто-кавального промежутка, где локали- зуются регионарные для надпочечников лимфатические узлы [195]. При этом важно не повредить капсулу надпочечника при его удалении. Считается, что выполнение радикальной операции также возможно при наличии опухолевого тромба в нижней полой вене или в почечной вене [68].

Большинством исследователей отмечено, что при АКР предпочтительней выполнять открытую адреналэктомию (ОАЭ) [31], а вопрос о применении эн- довидеохирургических технологий для удаления первичного рака надпочечни- ка остаётся спорным [1, 113].

В литературе проанализированы исходы хирургического лечения 88 больных АКР, средний период наблюдения за которыми составил 36,5 месяцев. Лапароскопическая адреналэктомия (ЛАЭ) выполнена у 17 больных, ОАЭ - у

71. Размер удаленных лапароскопическим способом опухолей составил от 4 до 14 см, а открытым способом – от 5 до 27 см. Рецидив опухоли развился у 63% больных после ЛАЭ в течении 9,6 месяцев (±14), и у 65% больных после ОАЭ в течении 19,2 месяцев (±37,5). Кроме того, в 25% случаях у больных АКР после выполнения ЛАЭ развился местный рецидив опухоли, в то время как при ОАЭ местный рецидив АКР наблюдался в 20% случаях. Авторы считают, что вы-

полнение ЛАЭ не пригодно для больных АКР [113]. Есть сообщения о высоком риске перитонеальной диссеменации опухолевых клеток при ЛАЭ [1, 64]. Ис- следованиями R.J. Gonzales и соавт., (2005), изучавших результаты лечения 160 больных АКР, показано, что частота развития имплантационных метаста- зов после ЛАЭ составила 89%, а после ОАЭ ‒ 8% [64]. С данным положением трудно согласится в связи с отсутствием в данных сообщениях обоснования показаний к ЛАЭ и ОАЭ при АКР с учетом распространенности опухолевого процесса. Об этом свидетельствуют факты о том, что диаметр опухоли при вы- полнении ЭВХ АЭ по поводу АКР в большинстве случаев составлял около 8,5 см [110], а в некоторых – около 15 см [130]. Несмотря на настороженное отно- шение к применению эндовидеохирургических методик, доходящее до полного отрицания их применения при АКР есть мнение о целесообразности их приме- нения у больных с локализованными формами заболевания [66]. Исследовате- лями утверждается, что при АКР I-II стадии возможно адекватное соблюдение онкологических принципов оперирования, обеспечивающих радикальность вмешательства [110]. По данным некоторых исследователей выполнение ЭВХ АЭ предпочтительнее и позволяет добиться сопоставимых, а, иногда, лучших результатов в сравнении с ОАЭ [116, 143]. Стоит отметить, что о частых интра- операционных повреждениях опухоли, а так же более частом местном рецидиве и развитии метастазов опухоли в местах введения портов для инструментов со- общалось во время освоения метода ЭВХ АЭ [40, 162].

Считается, что оперативные вмешательства при местно- распространенных опухолях (АКР III стадии по ENSAT) следует выполнять от- крытым доступом. В зависимости от размеров опухоли и стороны ее локализа- ции для соблюдения онкологической радикальности оперативного вмешатель- ства применяются различные оперативные доступы – наиболее часто тора- кофренотомия в X межреберье на стороне поражения и лапаротомия по Starz [31]. Наиболее часто АКР прорастает в верхний полюс почки и в клетчатку па- ранефрия. При правосторонней локализации опухоли наблюдается прорастание в печень, нижнюю полую вену. При отсутствии отдаленных метастазов и мест-

ной инвазии опухоли большинством исследователей предлагается выполнение комбинированных органных резекций, при этом 5-летняя общая выживаемость у таких больных достигает 40% [31, 42].

Учитывая, что хирургическое удаление опухоли - единственный потен- циальный метод лечения больных АКР, а отдаленные результаты зависят от ра- дикальности выполнения операции, оперативное вмешательство при подозре- нии на АКР должен выполнять хирург с достаточным опытом лечения подоб- ных больных, в медицинских центрах в которых выполняют более 20 адренал- эктомий в год [52, 119].

В отношении лечения метастазов АКР в настоящее время в литературе обсуждается несколько подходов. Сообщается, что радиочастотная абляция одиночных метастазов в печени и лёгких (размерами 4-5 см) может быть аль- тернативой их хирургическому удалению. При невозможности хирургического удаления метастазов печени предлагается проведение их химиоэмболизации [10, 181]. В тоже время целесообразность применения данных методик остается дискутабельной, а ценность от их применения требует дальнейшего изучения и обоснования [27, 28, 134]. Считается, что необходимо выполнять хирургиче- ское удаление метастазов, когда это возможно. После выявления метастазов АКР медиана продолжительности жизни у повторно оперированных больных составляет 29 месяцев, против 11 месяцев у неоперированных больных [85].

Таким образом, хирургия АКР является одним из сложнейших разделов хирургической эндокринологии. Поэтому без обоснованности тактических решений, правильного дооперационного стадирования онкологического процесса и технической обеспеченности стационара больные АКР оперироваться не должны. Вопрос применение ЭВХ АЭ у больных АКР на сегодняшний день остается нерешенным и требует дальнейшего уточнения.

Химиотерапевтическое и радиотерапевтическое лечение больных АКР. Несмотря на более чем 50-летнюю историю применения химиотерапевтических препаратов для лечения АКР, основные вопросы химиотерапии остаются

нерешенными. Предрасполагающим к этому являются редкая встречаемость АКР, немногочисленность групп пациентов у которых была проведена химиотерапия, отсутствие многоцентровых, рандомизированных исследований, многообразие химиотерапевтических препаратов, а так же устойчивость АКР к проведению стандартной химиотерапии. До настоящего времени в литературе не утвердилось общепризнанной схемы, не определены показания для проведения химиотерапевтического лечения больных АКР. Нерешенными остаются вопросы, касающиеся целесообразности проведения химиотерапии у пациентов АКР после радикальной АЭ, в том числе при I и II стадиях заболевания. Варианты и схемы химиотерапевтического лечения пациентов на поздних стадиях АКР дискутируются [17, 38, 87].

Лекарственная терапия АКР в литературе ассоциируется с митотаном (1,1-дихлор-дифенил-дихлорэтан, o.p'DDD, хлодитан, лизодрен), производным инсектицида DDT, внедренным в клиническую практику в 1960 г. [11]. Его применение ассоциировалось с более длительной выживаемостью у пациентов с АКР, а также регрессией гормонально-опосредованных симптомов .

В период раннего использования митотана сообщалось о его эффектив- ности при изолированном применении у 60-80% больных иноперабельным АКР [77, 103]. В настоящее время установлено, что при изолированном исполь- зовании митотана регрессия опухоли наблюдается только в 19-22% случаях [154, 168]. Это может быть связано с тем, что исследования, в которых сообща- ется о высокой эффективности митотана, не были рандомизированы и прово- дились до появления МРТ и КТ методик, позволяющих точно оценить динами- ку процесса, а успешность лечения связывали с регрессом симптомов, связан- ных с избытком гормонов, продуцируемых опухолью [3]. Так же в ранних ис- следования не сообщено об уровне митотана в плазме. Исследования прове- денные в последние годы продемонстрировали низкую эффективность химио- терапии митотаном в терапии АКР [30, 89]. Традиционно митотан применяется у больных на поздних стадиях АКР. В отношении его адъювантного примене-

ния после радикального хирургического вмешательства при локализованных формах АКР нет единого мнения [12, 18, 165, 168, 174].

Низкая эффективность терапии распространенных форм АКР при изоли- рованном использовании митотана обусловила необходимость поиска других химиотерапевтических агентов и их комбинаций [30]. В настоящее время наиболее часто используемыми цитотоксическими препаратами для лечения АКР являются: цисплатин, стрептозоцин, доксорубицин, этопозид, винкристин [16, 34].

При анализе результатов химиотерапии, полученных в проспективных исследованиях, включающих более 10 человек, у больных АКР на III-IV стадии заболевания получены лучшие отдаленные результаты лечения, чем у больных, которым проводили только хирургическое лечение. При этом только в одном из представленных исследований используется монохимиотерапия доксорубицином [39]. Наиболее часто в исследованиях использовались сочетания цитостатических препаратов, либо комбинации цитостатических препаратов и митотана. Основные показатели, используемые для оценки отдаленных результатов лечения больных с применением ПХТ – длительность безрецидивного периода (БРП) и общей выживаемости (ОВ) [3, 16, 39, 90, 161].

Наиболее благоприятные результаты лечения больных АКР на поздних стадиях заболевания были получены при применении так называемого

«Итальянского» протокола, включающего внутривенное введение этопозида 100 мг/м2 в дни 5, 6, 7, доксорубицина 20 мг/м2 в 1, 8; цисплатина 40 мг/м2 в дни 2, 9 в сочетании с пероральным приемом митотана (4гр. в день). Повторение циклов химиотерапии - каждые 4 недели [16, 17].

Новой эрой в онкологической практике является внедрение препаратов, ингибирующих рост новых сосудов в ткани опухоли. Успех терапии ингибитором СЭФР – авастином был продемонстрирован при лечении колоректального рака [17]. В настоящее время проводятся исследования анти- ангиогенетической терапии авастином для пациентов с АКР [75]. В тоже время, есть сообщения о регрессе метастатической опухоли надпочечника при

применении ингибитора ангиогенеза талидомида. При этом проведенные прежде курсы химиотерапии (6) эпирубицином и цисплатином, а также 3 цикла карбоплатина и этопозида и 4 месячный прием митотана, оказались не эффективными [32].

Инновационными препаратами, предложенными для терапии АКР являются фигитумумаб, антагонист ИГФ-1. In vitro предложено применение антагонистов бета-катенина, а также ингибитора стероидогенетического фактора - 1 (SF-1), и mTOR антагониста [41, 70, 112, 132]. Однако, оценка эф- фективности этих препаратов требует проведения клинических испытаний с последующим детальным изучением полученных результатов.

Таким образом, несмотря на значительные достижения в области применения химиотерапевтических агентов для терапии АКР, раскрытия механизмов лекарственной устойчивости и разработки новых групп препаратов, основные вопросы лечения больных АКР, а именно, необходимость проведения адъювантной химиотерапии у пациентов с низким риском рецидивирования, выбор химиотерапевтических препаратов для локализованных и распространенных форм заболевания, длительность адъювантной химиотерапии остаются нерешенными и требуют дальнейших исследований в данной области медицины.

В литературе приводятся сообщения о применении радиотерапии как метода адъювантного лечения АКР. В исследовании, проведенном М. Fassnacht и соавт. (2006) сообщается о применении адъювантной радиотерапии у 14 больных после АЭ по поводу АКР, при этом местное рецидивирование наблюдалось у 14% больных, по сравнению с 79% у больных контрольной группы. Однако, длительность БРП и ОВ у больных обеих групп не сильно различалась [49]. В то же время, применение радиотерапии рекомендуется в качестве адъювантной терапии у пациентов с высоким риском рецидива АКР, неполно выполненной резекции опухоли (R1, Rx), а также у лиц с местнорас- пространенными формами АКР. Считается что адъювантная радиотерапия должна быть начата не позднее 3 месяцев после операции, а суммарная доза за

все время радиотерапии должна быть не менее 40-50 Gy, оптимально 50-60 Gy (5-6 недель, по 5 дней, 1.8–2.0 Gy в день). Предлагается не проводить адъювантную радиотерапию у больных АКР с низким потенциалом злокачественности, резекцией R0, диаметром опухоли менее 8 см, отсутствии ангиоинвазии при микроскопическом исследовании, индексе Ki67 менее 10 % [48].

Результаты исследования эффективности адьювантной и definitive радиотерапии, свидетельствуют о том, что она в 4.7 раз снижает риск локального рецидива и прогрессии АКР, что статистически достоверно при сравнении с контрольной группой (95% доверительный интервал, 1.2-19.0; p = 0.030),что позволяет авторам рекомендовать ее к рутинному применению у больных при местно-распространенном АКР (III стадия по ENSAT) [138].

Подводя итог анализу литературы, еще раз следует подчеркнуть, что диагностика и лечение АКР является одним из сложнейших разделов эндокринологии, хирургии и онкологии. Отсутствие патогномоничной клинической картины, высокоспецифичных лабораторных маркеров и различные подходы к визуально топической диагностике создают сложности для ранней диагностики и точного дооперационного стадирования АКР. Немногочисленность клинических наблюдений, разнородность групп больных в доступных исследованиях, различные подходы к хирургическому лечению и ПХТ создают препятствия для систематизации имеющегося опыта и поиска оптимального диагностического алгоритма и лечебной стратегии у больных АКР.

Таким образом, проблема диагностики и лечения АКР в настоящее время остается не решенной, а все вышесказанное обосновывает актуальность исследований в данной области хирургии и онкологии на современном этапе и выбор ее в качестве диссертационного исследования.